云南省宣威地区慢性阻塞性肺病与肺癌的关系

伍超群，任永永，赵 佳，孔祥阳

（昆明理工大学医学院，云南昆明 650504）

云南省宣威地区慢性阻塞性肺病与肺癌的关系

伍超群，任永永，赵 佳，孔祥阳*

（昆明理工大学医学院，云南昆明 650504）

云南省宣威地区一直是慢性阻塞性肺病（COPD）和肺癌的高发地区。而COPD是肺癌的一个主要危险因素，COPD合并肺癌在临床上较为常见。两种疾病之间存在共同的致病环境风险因子和发病机制，这对两种疾病的研究、预防和治疗提供了新的思路。而对宣威地区COPD和肺癌关系的探讨可以为两种疾病的研究提供进一步参考。

COPD;肺癌;致病环境风险因子;联系机制

云南省宣威地区肺癌发病率在中国居于首位，其慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）发病率也是全国平均值的 2 倍［1］。两者发病率均远超全高水平，提示该地区COPD和肺癌可能存在一定联系。目前国内外许多研究表明，COPD是肺癌的一个主要风险因素，早期患COPD与肺癌的发病密切相关，且COPD患者和非COPD患者相比，肺癌发病率升高约4.5倍［2-4］。同时，即使控制了气流阻塞，肺气肿同样增加肺癌的风险;此外肺功能的降低也增加肺癌的风险［2］。而在宣威，COPD也与患肺癌风险显著相关（OR=3.2;95%CI=1.7 ～6.0）［5］。这些都提示 COPD 与肺癌之间存在一定关联，两者可能存在共同的致病环境风险因子和发病机制。本文将介绍宣威地区COPD及肺癌的致病环境风险因子及发病机制，从病因学、流行病学、遗传学和分子生物学角度对COPD与肺癌之间的关系作一简要综述，这对宣威地区COPD与肺癌发病的认识、早期预防及诊断都具有重要意义。

1 宣威COPD与肺癌共同的致病环境风险因子

云南宣威COPD与肺癌之间存在共同的致病环境风险因子。针对该地区的许多流行病和环境卫生学研究发现，做饭和取暖使用的烟煤造成的室内空气污染，是宣威地区COPD和肺癌高发的主要环境风险因子［5-6］。其中，该地区出产的有烟煤中含有的石英（主要是二氧化硅）、挥发性多环芳烃（PAH）以及燃烧产生的颗粒物可能是主要的致病因子［7-8］。

1.1 宣威肺癌的致病环境风险因子

在宣威，燃煤造成的室内空气污染是引发肺癌的主要致病环境因子。针对宣威的流行病学调查发现，室内燃用烟煤使患肺癌风险增高（OR=7.7;95%CI=4.5 ～13.3）［9］。2011 年的调查显示，宣威燃煤居民室内日均污染物浓度为399.14～442.49 μg/m3，远超国家室内标准 150 μg/m3（约超2.5倍）;且相较于其他地区，宣威室内空气污染物对肺泡上皮细胞凋亡的影响可能更大［8］。

宣威烟煤中二氧化硅的含量（92 100 ppm/m3）也远超国家一般水平（39 700 ppm/m3）（约超2.5倍）［7］。扫描电镜证实许多宣威女性肺腺癌组织中存在纳米级石英颗粒;宣威女性肺癌跟当地煤烟中纳米级石英颗粒相关［10］。而在宣威煤矿和肺癌风险的研究［11］中，也显示出采矿工人肺癌发病与煤矿中二氧化硅之间具有较强的相关性。

此外燃煤排放物里的多环芳烃（PAH），如苯并（a）芘（BaP）也具有很强的致癌作用。宣威（2009年）室内空气中多环芳烃单体（如芴、菲等）的平均浓度为25.39～1 559 ng/m3;其中 BaP的浓度为9.72 ～ 841.8 ng/m3，仍远高于国家标准 1 ng/m3［12］。而宣威室内空气中BaP累积暴露量与患肺癌危险性间成正相关［13］。且BaP能抑制DNA的错配修复进而促使肿瘤发生［14］。各方面的研究数据表明，宣威地区煤炭富含致癌成份和室内空气污染是该地区肺癌高发的主要原因。

1.2 宣威COPD的致病环境风险因子

室内空气污染在宣威也是诱发COPD的一个强烈危险因素。针对宣威的流行病学调查发现，室内燃用烟煤使患 COPD风险也增高（OR=4.36）［6］。宣威地区烟煤燃烧使石英、多环芳烃和颗粒物等室内空气污染物的浓度大幅增加，极易引发炎性反应或过敏性疾病，与 COPD 发病显著相关［1，6］。空气污染物中颗粒物质尤其是亚微米粒子会分别沉积于上、下呼吸道和肺泡中，引发呼吸系统疾病，从而导致COPD病情急性发作或加重［15］。另外，调查发现在室内使用有机燃料做饭，其COPD患病率约为12.4%，远高于非使用者的3.9%;同时跟着做饭妈妈的女孩患急性呼吸道感染的危险性比跟着吸烟父母的高6倍［16］。不过自1980年以来，宣威地区经过改炉改灶后，室内颗粒物与多环芳烃浓度下降，使COPD 发病率有所降低［6］。

2 宣威COPD与肺癌在发病机制上可能的联系

宣威地区COPD与室内煤烟暴露人群患肺癌风险增加显著相关，COPD是肺癌的一个主要风险因素，两种疾病间存在一定关联［5］。遗传学和分子病理学研究结果表明有共同的机制参与了COPD和肺癌的发生过程，包括遗传易感性、炎性反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化与毒性应激、表观遗传等［2-3］。而宣威地区由于多环芳烃、二氧化硅等室内空气污染物的污染，使这两种疾病发病机制上的联系更是具有一定地域特点。但由于宣威这方面研究还不多，目前只能通过宣威和国内外的研究进展对两者发病机制上可能的联系进行初步探讨，为进一步的研究提供参考。

2.1 氧化与毒性应激

氧化与毒性应激可能是宣威COPD与肺癌的共同发病机制之一。宣威地区室内空气污染物含多种有害成分，机体长期暴露于这样的环境易产生氧化与毒性应激而致肺损伤，从而导致患COPD和肺癌的风险增加。如纳米级二氧化硅可由细胞吞噬作用进入细胞，并通过产生大量自由基而导致DNA氧化受损［11，17］。而BaP进入人体后可被细胞色素氧化酶P450（CYP）激活，形成二氢二醇环氧苯并芘（BPDE），然后与DNA结合形成DNA加合物，造成DNA损伤［14］。研究表明，宣威地区烟煤接触组的肺癌患者DNA加合物水平远高于无烟煤接触的正常人［13］。且宣威室内烧烟煤者其胎盘组织及血液中与氧化应激相关的谷胱甘肽硫转移酶活性较低，而多环芳烃羟化酶活性却较高，宣威室内空气污染物可能比其他地区有更强的氧化损伤能力［8，13］。因此氧化与毒性应激在宣威COPD与肺癌发病中具有重要作用。

2.2 炎性反应

COPD和肺癌的主要特征就是炎性反应通路的异常激活。在宣威，由于室内空气污染，极易引发慢性炎性反应，因此慢性炎性反应可能也是宣威COPD与肺癌的共同发病机制之一。长期暴露于烟雾及空气污染，会出现中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等聚集和浸润，活性氧（reactive oxygen species，ROS）释放增多，从而诱导炎性反应，促进各种细胞因子、生长因子如白介素（IL）-1、IL-8、IL-6、血管内皮生长因子（VEGF）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等过度产生，并激活转录因子核因子-κB（NF-κB）及信号传导转录激活剂3（Stat3），导致组织结构和基质细胞的改变，进一步使肺组织反复损伤与修复［17］，从而利于COPD和肿瘤的发生。如BaP诱导细胞产生ROS并影响谷胱甘肽释放水平，进而诱发肺部炎性反应，促进相关成纤维细胞形成，介导免疫系统下调［18］，为COPD的形成和肿瘤的生长提供条件。且在COPD患者中，小呼吸道炎性反应部位的纤毛清除功能降低，导致颗粒积聚，呼吸道上皮细胞与致癌物质接触时间延长，促进肿瘤的发生［19］。

同时炎性反应持续时间越长，肿瘤发生的危险性越高。研究发现血清C反应蛋白水平大于30 mg/L的患者得肺癌的危险性升高［20］。宣威的调查也表明，肺结核阳性会大大增加肺癌的病死率［5］。总之，炎性反应在宣威COPD与肺癌发病中具有重要作用。

2.3 遗传易感性

宣威COPD和肺癌都是遗传与环境致病因素共同作用的结果，遗传易感因素在两种疾病的发生发展中均具有重要作用。仅有约10%～20%的吸烟者会发生这两种疾病，且两种疾病均具有家族聚集性和种族差异性，提示了遗传因素的重要性［2］。宣威地区的遗传学研究［21］显示，宣威肺癌遗传度约为24.6%。同时研究发现COPD也存在遗传效应，其遗传度约为40%;且个体患COPD风险的60%取决于遗传因素［4，22］。

更重要的是，COPD和肺癌可能拥有共同的遗传易感因素。染色体15q25、4q31上存在与肺癌和COPD有关的重叠位点，其位点上遗传变量均与肺癌和COPD有关［23］。同时α1抗胰蛋白酶（α1 antitrypsin，α1AT）遗传缺陷不仅与 COPD发病有关（1%COPD由此所致），而且α1AT缺乏者肺癌发病率也比正常人高70%，且肿瘤恶性程度越高，分期越差，α1AT 表达水平越低［24］。

全基因组关联研究（GWAS）也发现一些与COPD或（及）肺癌相关的易感基因，如BICD1、FAM13A、HHIP、CHRNA3/5、CYP2A6、ADAM19、CRP、IL-6R、GSTCD、GYPA、CRR9、ABCC4和PTGS2等［22-23，25-26］。其中FAM13A主要影响患者的肺功能（FEV1和FEV1/FVC比值）;HHIP与多个疾病亚性状及COPD急性发作的频率有关;CHRNA3/5的多样性不仅与约60%的COPD有关，还与约20%的肺癌 有 关［23］。同 时ABCC4、PTGS2、ADAM19和FAM13A与COPD及肺癌的易患性也都相关［26］。总之，宣威COPD与肺癌相关，两者都具有遗传易感性。同时在氧化与毒性应激及炎性反应中，遗传易感因素也具有重要作用。

2.3.1 与氧化与毒性应激相关的遗传易感因素:涉及氧化应激和DNA损伤修复的基因的遗传多态性是宣威COPD和（或）肺癌发生发展的原因之一。宣威地区某些体内谷胱甘肽硫转移酶基因（GSTM1）缺失者患肺癌的危险性是GSTM1基因携带者的2.3倍;在宣威地区还发现携带AKR1C3（Ex1-70C＞G）和OGG1（Ex6-315C＞G）基因型的个体患肺癌风险明显增高［9］。在暴露于空气污染的个体中，主导谷胱甘肽合成和激活的基因GCLC、GSS与GSTO2以及其他参与氧化应激的基因如微粒体环氧化物水解酶（EPHX）与细胞色素氧化酶P450（CYP）的遗传变异使患COPD和（或）肺癌的风险增加［26］。此外，DNA损伤修复基因（如ERCC1和RRM1）的多态性可改变DNA修复效率并导致遗传不稳定性，增加 COPD的风险，其中ERCC1与COPD发病显著相关，而RRM1与肺癌合并COPD显著相关［26］。

2.3.2 与炎性反应相关的遗传易感因素:涉及炎性反应基因的遗传多态性也与宣威COPD和（或）肺癌发生发展有关。研究发现参与炎性反应的免疫基因如IL1β、KLK15、FCER2和KLK2的遗传多态性与宣威肺癌危险度增加有关［27］。而宣威室内烟煤污染高暴露人群的对照研究［1］发现，炎性反应过程中集落刺激因子2（CSF2）和IL8的遗传变异与宣威COPD发病显著相关;携带CSF2 117Ile等位基因的人COPD发病率升高2.4倍，IL8-351的AA基因型也增加患COPD风险，而CSF2 117Ile和IL8-351A联合影响时，COPD发病率升高5倍。

3 总结与展望

COPD与肺癌是同源性疾病，两者间存在共同的致病环境风险因子和发病机制。宣威地区COPD与肺癌的致病环境风险因子更是具有独特性，发病机制也具有一定代表性。但宣威地区COPD与肺癌的关系目前只能结合宣威和国内外的研究进展进行初步探讨，急需深入研究。

目前在中国，空气污染尤其是“雾霾”已经成为一个严重的环境问题，针对COPD及肺癌的治疗和研究必将是一个紧迫挑战，同时也是强烈的健康需求。而宣威地区不仅COPD和肺癌发病率高，而且致病环境因子相对单一，这将非常有利于两种疾病的探索和研究。

但该领域一个明显限制是，基本上所有研究对象都是只针对单纯患有COPD的患者或只针对单纯患有肺癌的患者，而很少有针对COPD合并肺癌的患者。同时，由于COPD及肺癌的病理变化和分子机制都很复杂，有些两者的变化甚至相反，比如COPD中细胞大量凋亡，而肺癌则是细胞增殖失控，这在一定程度上影响了对两者联系的认识。因此，合理选择研究对象和候选基因，并结合基因测序等生物和信息技术去深入研究COPD与肺癌的关系是很有必要的。

［1］Shen M，Vermeulen R，Chapman RS，et al.A report of cytokine polymorphisms and COPD risk in Xuan Wei，China［J］.Int J Hyg Environ Health，2008，211:352-356.

［2］Sekine Y，Hata A，Koh E，et al.Lung carcinogenesis from chronic obstructive pulmonary disease:characteristics of lung cancer from COPD and contribution of signal transducers and lung stem cells in the inflammatory microenvironment［J］.Gen Thorac Cardiovasc Surg， 2014，62:415-421.

［3］Yang L，Lu X，Deng J，et al.Risk factors shared by COPD and lung cancer and mediation effect of COPD:two center case-control studies［J］.Cancer Causes Control，2015，26:11-24.

［4］Ingebrigtsen T，Thomsen SF，Vestbo J，et al.Genetic influences on chronic obstructive pulmonary disease-a twin study［J］.Respir Med，2010，104:1890-1895.

［5］Hosgoodiii HD，Chapman RS，He X，et al.History of lung disease and risk of lung cancer in a population with high household fuel combustion exposures in rural China［J］.Lung Cancer，2013，81:343-346.

［6］周晓铁，何兴舟.室内空气污染对慢性阻塞性肺部疾病的影响［J］.中国环境科学，2006，26:591-594.

［7］Downward GS，Hu W，Large D，et al.Heterogeneity in coal composition and implications for lung cancer risk in Xuanwei and Fuyuan counties，China［J］.Environ Int，2014，68:94-104.

［8］樊景森.宣威肺癌高发区室内PM_（10）和PM_（2.5）理化特征研究［D］.北京:中国矿业大学，2013，10:1-149.

［9］李继华，何俊，唐锐，等.宣威肺癌分子流行病学研究:煤种、基因型与肺癌风险［J］.中国肺癌杂志，2015，1:16-22.

［10］Dai S，Li T，Seredin VV，et al.Origin of minerals and elements in the Late Permian coals，tonsteins，and host rocks of the Xinde Mine，Xuanwei，eastern Yunnan，China［J］.Int J Coal Geol，2014，121:53-78.

［11］Hosgood HD，Chapman RS，Wei H，et al.Coal mining is associated with lung cancer risk in Xuanwei，China［J］.Am J Ind Med，2012，55:5-10.

［12］张霖琳，吕俊岗，吴国平，等.我国某肺癌高发区人群多环芳烃和微量元素的日暴露量研究［J］.中国环境科学，2010，1:104-109.

［13］何兴舟.室内燃煤空气污染与肺癌及遗传易感性-宣威肺癌病因学研究22年［J］.实用肿瘤杂志，2001，16:369-370.

［14］Tung EW，Philbrook NA，Belanger CL，et al.Benzo［a］pyrene increases DNA double strand break repairin vitroandin vivo:a possible mechanism for benzo［a］pyreneinduced toxicity［J］.Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen，2014，760:64-69.

［15］曹志新.慢性阻塞性肺疾病诊疗中应关注的问题［J］.中国临床医生，2013，2:1-3.

［16］Adeloye D，Basquill C，Papana A，et al.An estimate of the prevalence of COPD in Africa:a systematic analysis［J］.COPD，2015，12:71-81.

［17］Fischer BM，Voynow JA，Ghio AJ.COPD:balancing oxidants and antioxidants［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2015，10:261-276.

［18］Šmerdová L，Necˇa J，Svobodová J，et al.Inflammatory mediators accelerate metabolism of benzo［a］pyrene in rat alveolar type II cells:the role of enhanced cytochrome P450 1B1 expression［J］.Toxicology，2013，314:30-38.

［19］Ceelen JJ，Langen RC，Schols AM.Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer:common driver of pulmonary cachexia?［J］.Curr Opin Support Palliat Care，2014，8:339-345.

［20］Xu M，Zhu M，Du Y，et al.Serum C-reactive protein and risk of lung cancer:a case-control study［J］.Med Oncol，2013，30:1-6.

［21］李继华.滇东地区肺癌流行病学［A］.中国科学技术协会、云南省人民政府、第十六届中国科协年会——分3环境污染及职业暴露与人类癌症学术研讨会论文集［C］.中国科学技术协会、云南省人民政府，2014:4.

［22］Cho MH，McDonald ML，Zhou X，et al.Risk loci for chronic obstructive pulmonary disease:a genome-wide association study and meta-analysis［J］.Lancet Respir Med，2014，2:214-225.

［23］Young RP，Whittington CF，Hopkins RJ，et al.Chromosome 4q31 locus in COPD is also associated with lung cancer［J］.Eur Respir J，2010，36:1375-1382.

［24］Yang P，Sun Z，Krowka MJ，et al.Alpha1-antitrypsin deficiency carriers，tobacco smoke，chronic obstructive pulmonary disease，and lung cancer risk［J］.Arch Intern Med，2008，168:1097-1103.

［25］Kong X，Cho MH，Anderson W，et al.Genome-wide association study identifies BICD1 as a susceptibility gene for emphysema［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183:43-49.

［26］de Andrade M，Li Y，Marks RS，et al.Genetic variants associated with the risk of chronic obstructive pulmonary disease with and without lung cancer［J］.Cancer Prev Res（Phila），2012，5:365-373.

［27］Shen M，Vermeulen R，Rajaraman P，et al.Polymorphisms in innate immunity genes and lung cancer risk in Xuanwei，China［J］.Environ Mol Mutagen，2009，50:285-290.

The relation between chronic obstructive
pulmonary disease and lung cancer in Xuanwei city，Yunnan province

WU Chao-qun，REN Yong-yong，ZHAO Jia，KONG Xiang-yang*
（Medical Faculty，Kunming University of Science and Technology，Kunming 650504，China）

The rates of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and lung cancer morbidity in Xuanwei city of Yunnan province are among the highest nationwide，and COPD is an major risk factor for lung cancer.The concurrence of COPD and lung cancer is a common disease.There are common causative environmental risk factors and pathogenic processes between the two diseases，which provides new ideas for the research，prevention and treatment of both diseases.Additionally the discussion of the relationship between COPD and lung cancer can provide references for further studies of both diseases.

COPD;lung cancer;causative environmental risk factors;mechanistic links

R563

A

10.16352/j.issn.1001-6325.2015.09.029

1001-6325（2015）09-1271-05

2014-03-23

2015-04-21

国家自然科学基金（81460007）

*通信作者（corresponding author）:1745982615@qq.com