奥沙利铂联合多西他赛与联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸治疗原发性肝癌的疗效比较

王小文，谢金龙，李 伟，朱晓云，彭 瑞

(1.中国人民解放军第169医院肿瘤科湖南师范大学附属湘南医院肿瘤科，湖南 衡阳 421002；2.广州军区总医院肿瘤科，广东 广州 510010)

奥沙利铂联合多西他赛与联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸治疗原发性肝癌的疗效比较

王小文1，谢金龙1，李 伟1，朱晓云1，彭 瑞2

(1.中国人民解放军第169医院肿瘤科湖南师范大学附属湘南医院肿瘤科，湖南 衡阳 421002；2.广州军区总医院肿瘤科，广东 广州 510010)

目的 比较奥沙利铂联合多西他赛(TOMOX)与奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX4）两种方案作为原发性肝癌一线化疗药物的疗效。方法采用奇偶数随机分组方法，将183例患者随机分为FOLFOX4组91例，TOMOX组92例。FOLFOX4组在治疗的第1～2天用亚叶酸200 mg/m2、5-FU片剂400 mg/m2联合静脉持续注射600 mg/m25-FU，以后每天85 mg/m2奥沙利铂，每2周为一个疗程。TOMOX组每天注射3 mg/m2多西他赛15 min，45 min后注射130 mg/m2奥沙利铂，3周为一个疗程。本研究治疗终止时间为出现进展性疾病(PD)，患者死亡或不可耐受的毒性。主要观察指标为肿瘤反应率(ORR)、完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。次要目标有生存期(OS)、无时进展生存期(PFS)和药物毒性反应等。结果FOLFOX4组的ORR为36.3%，TOMOX组为45.6%，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.046，P=0.032)。药物毒性发生率方面，FOLFOX4组发生白细胞减少和中性粒细胞减少的比例明显高于TOMOX组，差异均有统计学意义(χ2=6.397，P=0.028；χ2=8.906，P=0.032)。结论TOMOX疗法具有安全稳定等特点，可以作为氟尿嘧啶一种很好的替代方案。

原发性肝癌；奥沙利铂；多西他赛；5-氟尿嘧啶；亚叶酸

原发性肝癌是世界范围内第二大流行肿瘤，每年有超过1 000 000的新发病例，占所有肿瘤的9.4%。我国原发性肝癌占新发肿瘤的13%，其中有20%～30%的病例为晚期肿瘤，这类患者预后不佳[1]。研究发现[2]，采用姑息性化疗仍能增加晚期原发性肝癌患者的总体生存期(OS)、无进展生存期(PFS)，并改善患者的生活质量(QoL)。最近几年出现了一些新的治疗晚期原发性肝癌的药物，包括奥沙利铂、多西他赛等，这些药物血清内的半衰期更长，因而能延长用药间隔期，每3周一次即可。相关试验表明[3]多西他赛联合用药能有效治疗晚期原发性肝癌，并且患者能很好地耐受该药，但目前国内还没有类似的研究。同时奥沙利铂联合多西他赛(TOMOX)作为晚期原发性肝癌一线治疗药物是否与奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸(FOLFOX4)方案具有相同的疗效也缺少临床资料，为此我们对这两种方案进行了比较，为临床合理地联合应用化疗药物，发挥最大疗效并尽可能减少其不良反应提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年3月至2014年4月在我院肿瘤科治疗的晚期原发性肝癌患者183例。纳入标准[3]：①患者≥18岁，组织学或细胞学证据显示有晚期不可切除的转移原发性肝癌，生命预期≥3个月；②骨髓造血功能正常(血小板≥100 000个/L，中性粒细胞≥2 000个/L，血红蛋白≥9.0 mg/dl)；③肾功能[血清肌酐浓度＜1.25×正常上限肌酐清除率(ULN)(原发性肝癌)＞65 ml/min]，肝功能(血清胆红素水平≤1.5×ULN，谷草、谷丙转氨酶≤2.5×ULN，碱性磷酸酶≤5×ULN)。排除标准：①有既往化疗或晚期疾病病史(或在进入试验前6个月内辅助化疗)；②进入试验前4周内使用试验药物，伴有无法控制的肿瘤并发症，有骨转移。所有患者都签属了知情同意书，并经过我院的伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对所有患者在治疗前进行完整评估，包括临床症状、病史、体检、身体状况、血细胞计数、血清检查、心电图和CT。患者被随机以1:1比例分别接受FOLFOX4或TOMOX治疗。对研究对象采用奇偶数法进行随机分组，并对患者集中用药。按下列方法进行化疗：FOLFOX4组在第1～2天予亚叶酸200 mg/m2、5-FU片剂400 mg/m2联合静脉持续注射600 mg/m25-FU，以后每天85 mg/m2奥沙利铂，每2周为一个疗程。TOMOX组患者每天注射3 mg/m2多西他赛15 min，45 min后注射130 mg/m2奥沙利铂，3周为一个疗程。多西他赛的剂量和用药方案根据每疗程中肌酐清除率水平进行调整(肌酐清除率＞65 ml/min：每3周100%按原定剂量治疗；肌酐清除率=55～65 ml/min：每4周按原定剂量的75%治疗；肌酐清除率=25～54 ml/min：每4周按原定剂量的50%治疗)。在基础水平(试验开始前)和每个疗程中评估患者的耐药性。根据NCI-CTC 2.0版评估药物毒性反应及分级标准(G1～G4)，周围神经病变要使用Sanofi分类标准进行评估。治疗中根据患者严重的毒性反应来调整用药剂量和用药延迟期，具体方案如下：在FOLFOX4治疗组，如果出现中性粒细胞减少、血细胞减少、腹泻、口腔炎或其他毒性等级为3～4级的症状，则将片剂和持续注射5-FU的剂量分别降到300 mg/m2和500 mg/m2。如果患者连续7～14 d出现疼痛感异常或功能缺失则将的剂量降到65 mg/m2，如果症状持续更长时间则停止用药。在TOMOX治疗组，如果患者出现中性粒细胞减少或G3/G4血小板减少症，则将剂量分别降到75%或50%，奥沙利铂剂量降到100 mg/m2。对于非血液学药物毒性，在患者出现腹泻或G2/G3/G4口腔炎时，将多西他赛剂量分别降到75%或50%停止用药。在患者出现连续7～14 d的疼痛感异常或功能缺失时，将奥沙利铂剂量降到100 mg/m2，持续时间更长则停止用药。

1.3 观察指标 本研究治疗终止时间为出现进展性疾病(PD)，患者死亡或不可耐受的毒性。观察主要观察目标是TOMOX的肿瘤反应率(ORR)，按实体瘤客观疗效评价标准进行分类，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，ORR= CR+PR。次要指标有生存期(OS)、无时进展生存期(PFS)、药物毒性反应。

1.4 评价方法 从随机化分组到出现进展性疾病(PD)、死亡，或最后一次随访期间要评估患者的OS和PFS。反应时间定义为首次反应到出现PD、死亡或最后一次随访。

1.5 统计学方法 使用正态渐进单侧Z检验比较独立样本(非劣效性)组间的ORR±95%可信区间(CI)。使用Kaplan-Meier对两组患者的OS和PFS进行单变量分析。使用Cox比例风险模型回归，风险比(HR)和95%CI比较生存分布。对两组研究对象的一般情况、疗效及药物毒性统计分析时采用t检验和χ2检验。统计学软件为SPSS18.0，P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较 总共有183例病例符合要求进行了研究，其中FOLFOX4组91例，TOMOX组92例。FOLFOX4组患者平均接受8个疗程的治疗，TOMOX组平均接受6个疗程的治疗。终止治疗的原因主要有毒性作用(分别为27.5%和33.7%的患者)、PD(分别为28.6%和28.3%的患者)。FOLFOX4组中5-FU和奥沙利铂的平均相对剂量强度为84%。在TOMOX组，多西他赛的平均相对剂量强度为92%，而奥沙利铂组为93%。两组研究对象一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，具体见表1。

表1 研究对象的一般情况[例(%)]

2.2 疗效比较 FOLFOX4组ORR为36.3%，TOMOX组为45.6%(P=0.032)(表2)，就主要终点比较，TOMOX组与FOLFOX4组相当。FOLFOX4组和TOMOX组的疾病控制率相似(分别为69.3%和74.9%)。FOLFOX4组和TOMOX组的平均随访期为12.2个月，OS分别为17.2个月和15.7个月[HR 0.975 (95%CI 0.655，1.451；P=0.475)](图1)，PFS分别为8.7个月和7.7个月[HR 0.927(95%CI 0.65，1.292；P= 0.292)](图2)，反应时间分别为7.6个月和6.4个月(P=0.372)。

表2 两组患者疗效比较[例(%)]

2.3 药物安全性比较 表3概括了最常见的3～4级副作用(AEs)。FOLFOX4组比TOMOX组更常见3～4级血液学AEs[中性粒细胞减少：34.1%vs 5.4%(P＜0.001)；白细胞减少：7.7%vs 1.1%(P=0.028)；血小板减少：6.6%vs 1.1%(P=0.064)]。TOMOX组肝脏病变(25.0%vs 14.3%)和体质下降(19.6 vs 11.0%)的发生率比FOLFOX4组更高，但差异并无统计学意义。在神经毒性方面，感觉异常＞2级的发生率在两组中相差不大(FOLFOX4和TOMOX组分别为7.7%和6.5%)。 FOLFOX4组的16例病例(18.6%)以及TOMOX组的12例病例(13.0%)出现严重AEs(SAEs)。SAEs发生率的差异无统计学意义(P=0.393)。FOLFOX4组有2例治疗相关死亡(1例死于中性粒细胞减少的败血症，1例死于Pancitopenia合并败血性休克)，TOMOX组中有1例治疗相关死亡(死于败血性休克)。

图1 两组患者的生存期比较

图2 两组患者的无进展生存期比较

表3 两组患者药物毒性发生率比较[例（%）]

3 讨论

对于消化系统的肿瘤，传统的化疗药物主要是5-FU，但随着临床药物技术的发展，越来越多新的抗肿瘤药物已经问世，其中最主要的用于消化系统肿瘤的药物包括奥沙利铂、多西他赛、多西他赛等[4]。FOLFOX4包括了奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸三种药物，作为主要药物之一的奥沙利铂是第3代铂类抗癌药物，以DNA作为靶作用部位，铂原子可以与DNA形成交叉联结，阻断其复制和转录，与5FU联合应用具有协同作用[5]，己成为晚期原发性肝癌的标准化疗方案。而TOMOX方案的主要药物之一，多西他赛是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，主要作用在细胞微管，单药一线治疗胃癌有效率在17%～24%之间，与奥沙利铂无交差反应。与5-FU(需要每2周连续2 d注射22 h以上及中心静脉设备)不同，多西他赛只要每3周静脉注射15 min即可。这使得TOMOX成为一种比较优秀的晚期原发性肝癌治疗的一线药物，特别是对于那些难以按时接受FOLFOX4注射，或无法耐受5-FU治疗，或不能接受中央静脉插管的患者[6]。近来一些评估TOMOX治疗原发性肝癌的试验指出TOMOX治疗有较高的ORR、生存期和良好的耐受性，但都没有和其他方案进行比较。而临床医生和患者最为关心的核心问题是三药联合与两药联合方案相比，尽管方便了临床用药，可能提高了客观有效率，但是否能达到同样的有效率，并延长患者生存率期[7]。

本研究观察比较FOLFOX4和TOMOX两种治疗晚期原发性肝癌的一线化疗药物方案，结果发现虽然奥沙利铂联合5FU/LV用药的ORR比文献报道要低，但TOMOX组的ORR更好，FOLFOX4组ORR为36.3%，而TOMOX组为45.6%(P=0.032)，就主要终点而言，TOMOX与FOLFOX4相当。FOLFOX4组和TOMOX组的肿瘤控制率相似(分别为69.3%和74.9%)。FOLFOX4和TOMOX的安全性也存在差异，但患者对于两种疗法均能很好得耐受。正如人们预期中一样，FOLFOX4组中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率更高，而TOMOX组肝病和虚弱的发生率更高，但这种差异无统计学意义。两组的治疗相关死亡发生率相似，没有意外的AEs发生。这些数据提示多西他赛是一种可耐受的晚期原发性肝癌治疗药物，用药剂量和用药方案根据原发性肝癌的大小、血液学和非血液学毒性症状的出现进行调整，提示TOMOX能够作为晚期原发性肝癌的一种疗法。试验中TOMOX对于晚期原发性肝癌的相关数据疗效与先前报道基本一致[8]。在国外近期的3个Ⅱ期临床试验中，接受TOMOX治疗的患者的ORRs分别为43%、46%和54%，我们试验中为45.7%。三个试验的平均PFS值(分别为6.2个月、8.2个月和10.3个月)也都与我们试验中的7.7个月相近[9]。同样，我们试验的平均OS为15.7个月，与另外两个试验中的14.6个月和14.5个月相似。TOMOX在FOLFOX4的基础上改善安全性和耐药性。

总之，本试验指出TOMOX作为一线晚期原发Ⅱ性肝癌药物的疗效和患者的耐药性与FOLFOX4相似。而且，其灵活用药方案能给大多数患者带来便利，可以成为中晚期原性性肝癌化疗的替代一线方案，值得在临床推广和使用。但其远期生存率有待于进一步研究观察，部分数据还需要Ⅲ期试验进一步确定其疗效和安全性，特别是TOMOX与单抗联合用药仍需临床试验研究的热点之一。

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Comparison on the clinical efficacy of docetaxel combined with oxaliplatin,docetaxel combined with 5-fluorouracil and folinic acid in the treatment of primary hepatic carcinoma.

WANG Xiao-wen1,XIE Jin-long1, LI Wei1,ZHU Xiao-yun1,PENG Rui2.1.Department of Oncology,the 169thHospital of Chinese PLA(Xiangnan Hospital Affiliated to Hunan Normal University),Hengyang 421002,Hunan,CHINA;2.Department of Oncology,the General Hospita of Guangzhou Military Command of PLA,Guangzhou 510010,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo compare the clinical efficacy of docetaxel combined with oxaliplatin(TOMOX), docetaxel combined with 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX4)as first-line chemotherapy drugs for primary liver cancer.MethodsBased on odd/even randomized method,183 patients were divided into FOLFOX4 group of 91 cases and TOMOX group of 92 cases.FOLFOX4 group was treated with 200 mg/m2folinic acid,400 mg/m25-FU tablets combined with continuous intravenous injection of 600 mg/m25-FU on day 1～2,followed by 85 mg/m2oxaliplatin every day,with 2 weeks as a course of treatment.TOMOX group applied daily injections of 3 mg/m2docetaxel for 15 min,followed by injection of 130 mg/m2oxaliplatin 45 min later,with 3 weeks as a course of treatment.Time for termination was progressive disease(PD),death or intolerable toxicity.Main indicators observed were tumor response rate (ORR),complete remission(CR),partial remission(PR),stable disease(SD)and progressive disease(PD).The secondary indicators include overall survival(OS),progression free survival(PFS)and drug toxicity reactions.ResultsORR was 36.3%in FOLFOX4 group and 45.6%TOMOX group,with statistically significant difference between the two groups(χ2=3.046,P=0.032).For drug toxicity reactions,the incidence of leukopenia and neutropenia in the FOLFOX4 group were significantly higher than TOMOX group(χ2=6.397,P=0.028;χ2=8.906,P=0.032).ConclusionTOMOX therapy has good security and stability,which can be used as an alternative to fluorouracil.

Primary hepatic carcinoma;Oxaliplatin;Docetaxel(TOMOX);5-Fluorouracil;Folinic acid (FOLFOX4)

R735.7

A

1003—6350（2015）03—0329—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0119

2014-08-28)

广东省2012年科技计划项目（编号：2012B031800181）

王小文。E-mail：2656005465@qq.com