佛山地区初诊2型糖尿病患者中LADA的患病率调查

黄秉文，方咏红，卢颖瑜，谢文卿

（佛山市第二人民医院内分泌科，广东 佛山 528000）

佛山地区初诊2型糖尿病患者中LADA的患病率调查

黄秉文，方咏红，卢颖瑜，谢文卿

（佛山市第二人民医院内分泌科，广东 佛山 528000）

目的 调查佛山地区临床初诊2型糖尿病患者中成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患病率及其与2型糖尿病临床特点的差别。方法对526例临床初诊为2型糖尿病患者用化学发光法测定谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)、酪氨酸磷酸酶蛋白抗体(ICA-Ab)及胰岛素自身抗体(IAA-Ab)，计算LADA的患病率并分析其临床特点。结果(1)临床初诊2型糖尿病患者中LADA患者检出率为5.9%(31/526)，其中GAD-Ab、ICA-Ab及IAA-Ab的阳性检出率为5.2%、2.3%及0.9%。(2)病程1年内的初诊2型糖尿病患者其LADA检出率为11.3%，高于病程1年以上患者的4.6%(P＜0.05)。(3)LADA检出率与患者的临床特征有关，无家族发病史、低体重、低C-肽水平及发病年龄小者有较高LADA发生风险。(4)43.6%的LADA患者伴有两种以上代谢异常，其患病率由高到低依次为：血脂异常、高血压、肥胖。在LADA患者中有16.1%的代谢综合征(MS)患病率。结论(1)临床初诊为2型糖尿病患者中有5.9%为LADA，应及早进行糖尿病抗体检测及临床干预。(2)超过2/5的LADA患者有多种代谢异常，提示LADA患者应进行代谢方面检查以进行早期干预。

成人隐匿性自身免疫性糖尿病；谷氨酸脱羧酶抗体；酪氨酸磷酸酶蛋白抗体；胰岛素自身抗体；患病率

成人隐匿性自身免疫性糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults，LADA)属于免疫介导性1型糖尿病的亚型[1]。LADA的早期临床表现貌似2型糖尿病，而存在胰岛B细胞的缓慢性自身免疫损伤为特征。LADA的胰岛衰退速度为2型糖尿病的3倍，早期从初诊2型糖尿病患者中诊断及干预LADA，对保护残留的胰岛B细胞、减少糖尿病慢性并发症的发生率具有现实意义。由于现今对LADA的研究中，研究人群、入选标准、检测手段等存在不同，国内不同地区对LADA患病率的报道有较大差异[2]。因此，本研究对佛山地区临床初诊为2型糖尿病患者用化学发光法测定谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)、酪氨酸磷酸酶蛋白抗体(ICA-Ab)及胰岛素自身抗体(IAA-Ab)，计算LADA的患病率并分析其临床特点，为临床治疗提供参考数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年6月在佛山市第二人民医院内分泌科门诊及住院的临床初诊为2型糖尿病患者526例，男性205例，女性321例，年龄22～82岁，平均(59±10)岁。纳入标准[3]：(1)符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准；(2)糖尿病患者年龄≥18岁；(3)任一胰岛自身抗体(GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab)阳性；(4)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。若同时符合上述3项，排除妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病后，可诊断为LADA。根据抗体检测结果分为3组，即GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab均阴性者纳入2型糖尿病组；GAD-Ab阳性，不论ICA-Ab、IAA-Ab情况如何者纳入LADA-1组；GAD-Ab阴性，而ICA-Ab、IAA-Ab任一或两者阳性者纳入LADA-2组。本研究得到了佛山市第二人民医院伦理委员会的批准。

1.2 高血压、肥胖及代谢综合征的诊断标准 高血压定义为收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg。肥胖定义采用2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试用)》为标准，以身高体重指数(BMI)≥28 kg/m2为肥胖。血脂异常标准采用2007年《中国成人血脂异常防治指南》标准，即胆固醇(TC)≥6.22 mmol/L为升高，低密度脂蛋白(LDL-C)≥4.14 mmol/L为升高，高密度脂蛋白(HDL-C)＜1.04 mmol/L为降低，甘油三酯(TG)≥2.56 mmol/L为升高。代谢综合征(MS)的诊断标准采用2004年中华医学会糖尿病学分会建议，即具备以下3项或更多者：(1)身高体重指数(BMI)≥25 kg/m2；(2)血TG≥1.7 mmol/L或血HDL-C男＜0.9 mmol/L、女＜1.0 mmol/L；(3)血压≥140 mmHg及(或)已确诊为高血压病治疗者；(4)空腹血糖≥6.1 mmol/L及(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L及(或)确诊为糖尿病病治疗者。

1.3 方法

1.3.1 调查内容 使用统一设计的表格病历进行病史询问及体格检查。内容包括糖尿病起病症状、病程、用药情况、血糖控制情况、既往史、家族史、测量身高、体重、血压、腰围、臀围等。

1.3.2 实验室检查内容 空腹及75 g葡萄糖负荷后2 h静脉血糖、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、C肽、定性检测GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab。血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，血脂采用自动生化仪化学酶法测定，HbA1c采用阳离子交换色谱法(Xaient血红蛋白检测仪，Bia-Sun公司)，C肽采用放射免疫法测定(Incsonic公司试剂盒)，GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab采用酶联免疫吸附法(德国Dentinist公司试剂盒)测定。以上检测均参照试剂盒操作方法进行。GAD-Ab的批内、批间变异系数分别为4.9%～7.3%、3.1%～5.9%，ICA-Ab的批内、批间变异系数分别为4.7%～7.6%、5.6%～7.4%，IAA-Ab的批内、批间变异系数分别为4.9%～8.1%、4.2%～7.0%。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料呈正态分布者以均数±标准差(±s)表示，非正态分布者以M(QR)表示。计数资料用例数、构成比表示。非正态分布资料采用非参数检验，分类变量比较采用χ2检验，正态分布资料多组间变量采用方差分析。多因素分析采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 初诊2型糖尿病患者中的LADA检出率 526例临床初诊2型糖尿病患者中检出LADA者31例(5.9%)，男性12例，女性19例，发病年龄18～69岁，平均(36±12)岁，BMI为16.1～32.0 kg/m2，平均(22.3±3.8)kg/m2。LADA-1组23例，占74.2%，LADA-2组8例，占25.8%。GAD-Ab阳性者有21.7% (5/23)合并ICA-Ab和/或IAA-Ab阳性，而ICA-Ab和/或IAA-Ab阳性者有50.0%(4/8)合并有GAD-Ab阳性。

2.2 LADA的检出率与性别、糖尿病起病年龄、病程及超重或肥胖的关系 31例LADA患者中男女之间的LADA检出率差异无统计学意义(6.1%vs 5.7%，P=0.15)。将研究人群按发病年龄分为6个年龄段亚组分析，LADA检出率在18～29岁年龄段最高，之后随年龄增加而发病率下降(P＜0.05)。病程1年内初诊的2型糖尿病患者其LADA的检出率为9.7%，高于病程长于1年患者的4.3%(P＜0.01)。在诊断为超重或肥胖的初诊2型糖尿病患者中，有3.2%为LADA患者，而非超重或肥胖症的初诊2型糖尿病患者中，有7.1%为LADA患者，两者比较差异有统计学意义(P＜0.01)，见表1。

表1 LADA的检出率与性别、糖尿病起病年龄、病程及超重或肥胖的关系[例(%)，n=526］

2.3 LADA与2型糖尿病患者临床特点 LADA发病年龄早于2型糖尿病患者[(36±12)岁vs(60±11)岁，P＜0.05]，LADA糖尿病家族史的比例低于2型糖尿病患者(7.0%vs 18.2%，P＜0.05)。LADA患者的BMI、收缩期血压、TCH、LDL-C、C肽水平均低于2型糖尿病组(P＜0.05)。LADA组MS发生率高于2型糖尿病组(16.1%vs 7.1%，P＜0.05)。LADA组甲状腺功能异常高于2型糖尿病组(12.9%vs 3.6%，P＜0.01)，见表2和表3。

表2 LADA和2型糖尿病临床特点的比较(±s)

表2 LADA和2型糖尿病临床特点的比较(±s)

诊断年龄(岁)身高(cm)体重(kg) BMI(kg/m2)腰围(cm)臀围(cm)腰臀比收缩压(mmHg)舒张压(mmHg) TG(mmol/L) TCH(mmol/L) LDL(mmol/L) HbA1C(%)空腹C肽(µg/L) 60±11 160.3±8.3 67.8±11.0 24.9±3.6 87.1±8.9 95.6±7.5 0.91±0.07 126.7±16.8 79.6±10.6 1.76±1.22 5.23±1.36 2.88±1.01 9.68±2.66 2.04±1.21 36±12 165.3±7.9 68.0±11.7 22.3±3.8 84.2±9.6 94.1±8.2 0.90±0.07 123.0±16.9 78.6±10.0 1.60±1.09 5.09±1.20 2.80±0.99 10.01±2.45 0.76±0.36 6.202 7.854 5.965 3.212 6.366 5.325 5.329 4.325 12.597 9.650 3.965 3.480 8.256 2.986 0.032 0.103 0.034＜0.001 0.071 0.065 0.096 0.004 0.561 0.329 0.012＜0.001 0.141＜0.001

表3 LADA和2型糖尿病临床特点比较[例(%)]

2.4 多因素回归分析 以诊断LADA为因变量，以性别、发病年龄、BMI、收缩压、舒张压、TG、TC、LDL、空腹C肽、餐后2 h C肽、糖化血红蛋白、糖尿病家庭史为自变量，进行逐步Logistic回归分析，最后显示BMI、C肽、发病年龄4者的OR均小于1，与LADA发生负相关，可看成保护因素(P＜0.05)，见表4。

表4 LADA多因素Logistic回归分析

3 讨论

LADA是从貌似2型糖尿病患者中筛查出的1型糖尿病，属于免疫介导性1型糖尿病的一个亚型，由于LADA患者存在胰岛B细胞缓慢的自身免疫性损害，因此早期正确的分型诊断的治疗具有重要的临床意义[1]。由于研究人群、入选对象及检测方法等的不同，LADA患病率文献报道方面差异较大[2]，临床初诊为2型糖尿病患者中LADA的检出率在不同国家中报道不一，在北欧和北美，LADA在新诊断的2型糖尿病患者中5%～10%，奥地利LADA占糖尿病患者的9.7%，英国糖尿病前瞻性研究对35～54岁3 672例典型新诊断2型糖尿病患者GAD-Ab阳性率为7.0%，荷兰224例2型糖尿病的GAD-Ab阳性率为11.6%，意大利220例50岁以上2型糖尿病的GAD-Ab阳性率为31.8%，德国2型糖尿病患者的GAD-Ab阳性率为38.3%[3]。而日本学者对2型糖尿病的研究发现GAD-Ab阳性比例仅为2.0%[4]；国内对LADA的研究始于1993年，故流行病学资料较少，Zhou等[5]研究发现195例35岁以上起病，半年以上的非酮症2型糖尿病患者GAD-Ab阳性率为14.8%，2013年我国多中心进行的LADA China研究，调查了5 128例15岁以上初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA的患病率为6.2%，在不同性别及民族亚组中，LADA患病率差异无统计学意义。本研究统计526例临床初诊为2型糖尿病患者中LADA的检出率为5.9%，与LADA China研究相似。根据以上研究推算，佛山地区LADA患病率高于经典的1型糖尿病，与世界各地比较，LADA在佛山地区的患病率较高。考虑到LADA的检出率与糖尿病病程有关，其中病程1年内的患者检出率为9.7%，因此应重视对初诊2型糖尿病患者进行糖尿病相关抗体的筛查，争取能够做到早发现、早诊断、早治疗，降低LADA患者彻底丧失胰岛功能的潜在危险。

目前与LADA发生有关的环境及遗传危险因素的研究尚在起步阶段，目前可供参考的资料较少，国外研究显示，遗传性HLA基因、病毒感染史、糖尿病家庭史、超重肥胖、高龄、缺乏体育锻炼是LADA的高危因素[6]，由于LADA的早期临床表现与2型糖尿病相似，非常容易被误诊为2型糖尿病，并且2型糖尿病又占糖尿病总数的绝大部分，有关2型糖尿病危险因素的研究较多且证据较为充分，在目前LADA危险因素研究尚少的情况下，本研究在初步探寻LADA危险因素时参考了2型糖尿病的相关危险因素[7]。本研究发现，LADA患者检出率与发病年龄、BMI、胰岛B细胞功能、糖尿病家族史等相关，并差异具有统计学意义，提示对较低发病年龄、低BMI指数、较差胰岛素分泌功能、无糖尿病家族史的初诊2型糖尿病患者有较高的患LADA风险，提示这部分患者应进行糖尿病自身抗体检查，可提高LADA的诊断效率。由于LADA属于1型糖尿病的亚型，胰岛B细胞自身免疫损害发生较早，如较低的发病年龄可提示胰岛B细胞受损程度越重，LADA的易感性增加[8]。肥胖认为是2型糖尿病的危险因素，因肥胖能导致胰岛素抵抗，致胰岛B细胞超负荷分泌胰岛素，增强肝脏低密度脂蛋白、甘油三酯生成，促进2型糖尿病发生，而LADA者发病机制以胰岛B细胞自身免疫受损为主，胰岛素抵抗程度不重，而以胰岛功能受损为突出表现，故LADA较2型糖尿病患者的BMI水平较低及胰岛功能较差[9]。既往研究显示，糖尿病为多基因遗传因素及环境因素引起的复杂病，1型糖尿病所受环境因素影响较2型糖尿病为大，故遗传倾向较2型糖尿病为弱，在本研究中亦发现，LADA较2型糖尿病无明显的家族遗传倾向[10]。

LADA目前无统一的诊断标准，本研究采用2012年中华医学会糖尿病学分会关于LADA的诊疗共识建议[1]：≥18岁起病、胰岛自身抗体阳性、诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗，若同时具备上述3项，排除妊娠糖尿病等特殊类型糖尿病后，可诊断为LADA。目前LADA的筛查主要采用GAD-Ab，因GAD-Ab出现早且持续时间长，临床预测价值已证实，加之检测业已标准化，是现今公认的诊断LADA最敏感的免疫指标[11]。IAA目前认为对于胰岛B细胞损害的标志作用强于GAD-Ab，但持续时间较短，阳性率偏低，其余ICA、新近发现的ZnT8A等阳性对LADA的诊断也有参考价值[12]。亚组分析中，本研究对GAD-Ab阳性与GAD-Ab阴性的LADA患者进行临床特点比较，未发现两种患者在临床特点上有统计学差异，但如两种抗体同时阳性者其糖代谢紊乱更明显，起病年龄更轻，胰岛功能下降更明显。

LADA作为一种自身免疫性疾病，较易伴与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫性病，包括自身免疫性甲状腺病、乳糜泻及肾上腺功能低下等[13]。LADA是自身免疫性甲状腺病的高危因素，可能与其携带的HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因有关[14]。本研究提示LADA与2型糖尿病比较，临床甲状腺功能异常较多见(12.9%vs 3.6%，P＜0.001)，且差异有统计学意义。由于无论是甲状腺功能减退或是甲状腺功能亢进，均会增加心血管疾病的(如冠心病、房颤等)的潜在风险，推荐LADA患者中常规筛查自身免疫性甲状腺疾病，以早期发现并及时治疗。

本研究采用2004年中华医学会糖尿病分会的MS标准，超过2/5的LADA患者存在MS，目前肥胖症患病率有急剧上升趋势，可能会有更多的LADA患者合并MS，我们建议LADA患者在诊断后应进行代谢异常各组分的全面检查，以避免糖尿病慢性并发症的发生[15]。

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Study on prevalence of latent autoimmune diabetes in adults from phenotypic type 2 diabetic patients of Foshan.

HUANG Bing-wen,FANG Yong-hong,LU Ying-yu,XIE Wen-qing.Department of Endocrinology,the Second People's Hospital of Foshan,Foshan 528000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the prevalence,clinical features of latent autoimmune diabetes in adults (LADA)from phenotypic type 2 diabetic patients in Foshan.MethodsSerum from 526 phenotypic type 2 diabetic patients were screened for glutamic acid decarboxylase autoantibody(GAD-Ab),anti-islet cell autoantibody(ICA-Ab) and anti-insulin autoantibody(IAA-Ab)through radioligand binding assay.The prevalence of LADA and its relation with clinical features were analyzed.Results(1)The prevalence of LADA in phenotypic type 2 diabetic patients was 5.9%(31/526).The positive frequency of GAD-Ab,ICA-Ab and IAA-Ab was 5.2%,2.3%and 0.9%,respectively. (2)The prevalence of LADA from phenotypic type 2 diabetic patients with a duration of diabetic less than 1 year was significantly higher than that of patients with a duration over 1 year(11.3%vs 4.6%,P＜0.05).(3)The prevalence of LADA was higher in patients with younger age at onset,lower body mass index and lower level of postprandial C peptide and without diabetes family history.(4)43.6%of LADA patients suffered from at least one kind of metabolic disorders besides hyperglycemia,16.1%of which were with MS.The metabolic disorders of prevalence from high to low were as follows:hypertension,dyslipidemia,overweight/obesity.Conclusion(1)5.9%of phenotypic type 2 diabetic patients had LADA,which should be given early diagnosis of diabetic type and clinical intervention.(2)Approximately 2/5 patients with MS were found in LADA patients,indicating that overall screening and intervention of metabolic disorder factors is important in LADApatients.

Latent autoimmune diabetes in adults;Glutamic acid decarboxylase autoantibody;Anti-islet cell autoantibody;Anti-insulin antibody;Prevalence rate

R587.1

A

1003—6350（2015）05—0641—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.05.0231

2014-07-20)

佛山市医疗卫生科研基金(编号：2013079)

黄秉文。E-mail：13827750218@163.com