负压引流联合重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗难愈性创面的临床随机对照研究

刘 涛，王 鹏，王勇岭

（1.河北省人民医院烧伤科，河北 石家庄 050051；2.白求恩国际和平医院烧伤整形科，河北 石家庄 050082；3.中国人民解放军第二五五医院烧伤科，河北 唐山 063000）

负压引流联合重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗难愈性创面的临床随机对照研究

刘 涛1，王 鹏2，王勇岭3

（1.河北省人民医院烧伤科，河北 石家庄 050051；2.白求恩国际和平医院烧伤整形科，河北 石家庄 050082；3.中国人民解放军第二五五医院烧伤科，河北 唐山 063000）

目的 观察负压引流系统联合重组人酸性成纤维细胞生长因子(rh-aFGF，recombinant human acidic fibroblast growth factor)治疗难愈性创面的有效性及安全性。方法入选3个研究中心194例深Ⅱ度烧伤、Ⅲ度烧伤、糖尿病足溃疡、血管性慢性溃疡患者，根据随机数列表、多中心分层随机方法分为两组，治疗组98例，对照组96例。治疗组采用创面封闭式负压引流技术同时引流前，引流中给予rh-aFGF冲洗治疗。对照组采用VSD治疗，同时围引流期给予生理盐水水冲洗。连续治疗15 d，观察创面愈合情况。结果联合VSD治疗，rh-aFGF干预后肉芽组织生长评分显著高于对照组[(2.6±1.5)分vs(1.9±1.4)分，P=0.027]，此外治疗组完全愈合时间[(14..6±5.2)d]比对照组[(19.5±7.9)d]短，治疗组住院时间[(13.4±4.7)d]明显短于对照组[(16.4±5.2)d]，引流后残余创面面积明显[(15.4±1.9)cm2]明显小于对照组[(19.3±2.1)cm2]，两组比较差异具有显著统计学意义。此外远期随访显示，rh-aFGF有利于降低愈合后创面感觉异常发生率，两组比较差异具有统计学意义(χ2=25.16，P=0.000)。结论负压引流与rh-aFGF联合治疗可显著促进肉芽组织生长，两者联合治疗可作为难愈性创面重要的治疗方案。

负压引流；重组人酸性成纤维细胞生长因子；难愈性创面

各种原因(烧伤、手术、意外创伤、原发性疾病)导致的大面积创伤往往较难愈合，传统换药方法需要较长时间，同时耗费大量医务人员劳力，换药时给患者带来较大的痛苦[1]。创面早期水肿及感染是阻碍愈合的主要原因之一，负压封闭引流装置因其可以减轻水肿、减少炎症因子、减少细菌附着而得到了广泛应用[2]。然尔对于大部分伤口或慢性溃疡创面，肉芽组织的生长依然较为缓慢，因此VSD的应用存在局限。重组人酸性成纤维细胞生长因子是由155个氨基酸残基组成的多肽生长因子，创伤时由内皮细胞、平滑肌细胞、吞噬细胞分泌，通过激活RAS-MAPK信号通路，刺激肉芽组织的生长[3]，补充了VSD的局限性，因此将rh-aFGF与VSD联合应用可能对于难愈性伤口具有更好的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选标准：①3～80岁，男女不限；②诊断为深Ⅱ度烧伤、Ⅲ度烧伤(依据国际惯例采用三度四分法进行区分)[4]、糖尿病足溃疡(主要包括湿性坏疽及混合性坏疽)、压疮(Ⅲ期、Ⅳ期压疮，溃疡甚至皮下脂肪、肌肉、骨、肌腱或关节腔)；③签署知情同意书。排除标准：①患者创面有大面积的血管、神经暴露或大面积出血；②妊娠哺乳妇女；③合并有传染性疾病(肺结核、病毒性肝炎)；创面合并有严重的免疫性疾病(天疱疮，艾滋病病性创面等)；④患者合并有精神障碍；⑤患者凝血功能异常或血小板计数＜50×109/L。

1.2 研究方法 入选3个参与研究医院烧伤科、普外科、内分泌科、骨科194例患者，根据随机数列表，多中心分层随机方法分为两组，治疗组98例，对照组96例。两组均实施VSD治疗：利多卡因局部麻醉，用新洁尔灭、聚维酮碘、双氧水,碘伏常规冲洗3遍后，大剂量生理盐水将周围血污冲干净，将创周的坏死角质层揭除，治疗组采用1～5支rh-aFGF(1支/5 cm2)配置10～50 ml溶媒直接冲洗创面，对照组则仅用生理盐水冲洗。冲洗后根据创面大小设计VSD敷料(武汉维斯第医用科技有限公司生产)，若创面较大，采用“串联法”予以覆盖，最终VSD敷料应完全覆盖创面周围健康皮肤2～3 cm。如创面较深需将敷料填塞至深腔底部，不留死腔，生物透性粘贴薄膜封闭材料(3M公司生产)所覆盖的整个创面，超出创缘4～5 cm以保证完全封闭不漏气后将引流管与负压引流系统接通，并维持负压值-80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)至-125 mmHg之间。连续引流5～7 d更换敷料，VSD引流期间治疗组每日采用rh-aFGF 5支溶于1 000 ml生理盐水冲洗创面，对照组仅给予生理盐水冲洗，引流过程注意密封，引流瓶内液面水平，若出现引流管堵塞情况可采用肝素水推入引流管内。两组连续负压引流7 d，观察创面愈合情况。

1.3 研究指标 肉芽生长情况(采用评分法，3分：肉芽生长良好，完全覆盖创面，颜色鲜红；2分：肉芽生长良好,覆盖创面达50%以上，颜色鲜红；1分：可见肉芽生长，覆盖创面25%～50%；0分：可见肉芽生长，覆盖创面少于25%)、7 d后残余创面面积、完全愈合时间(伤口完全上皮化时间)、住院时间(负压引流治疗开始至出院时间)、不良事件(心、肝、肾、过敏事件等)，远期随访3个月观察瘢痕面积，术后皮肤局部瘙痒或感觉异常发生人数。

1.4 统计学方法 采用SAS8.0版软件进行数据分析及统计，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，计数资料采用百分比较表示，根据方差是否齐性选择统计方法，若方差齐性则选择t检验或χ2检验，若方差不齐则采用非参数检验方法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组年龄、性别、创面面积、创面构成类型等比较差异均无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)，见表1。治疗过程中无一例退出治疗方案，无一例因不良事件失访，近期随访率达100%。通过远期门诊或病房随访(3个月)，治疗组随访41例，对照组随访37例，失访率较高。

表1 两组一般资料比较(±s)

表1 两组一般资料比较(±s)

组别治疗组(n=98)对照组(n=96)年龄(年) 53.4±14.5 54.4±12.9性别(男/女，例) 64/34 66/30烧伤创面面积(cm2) 34.2±11.2 32.9±12.3糖足及压疮创面面积(cm2) 21.4±7.6 22.2±8.4深Ⅱ度烧伤/Ⅲ度烧伤/糖足/压疮(例) 31/23/30/14 34/18/27/17

2.2 肉芽生长情况 治疗组肉芽组织生长状况及覆盖面积显著高于对照组(t=2.67，P=0.027)。深Ⅱ度烧伤肉芽生长明显快于对照组，差异具有统计学意义(t=3.12，P=0.004)，此外治疗组Ⅲ度烧伤、糖足/压疮创面肉芽生长均较单独VSD肉芽生长状况更好(P＜0.05)，见表2。

表2 两组肉芽生长情况比较(±s)

表2 两组肉芽生长情况比较(±s)

治疗组(n=98)对照组(n=96)t值P值2.7±1.1 1.8±0.7 3.12 0.004 2.4±1.2 1.6±0.8 2.43 0.021 2.8±1.4 2.1±1.3 2.26 0.032 2.6±1.5 1.9±1.4 2.67 0.027

2.3 创面愈合情况 负压引流后5～7 d后，治疗组残余创面面积为(15.4±1.9)cm2，对照组为(19.3±2.1)cm2，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)；住院时间两组分别为(13.4±4.7)d、(16.4±5.2)d，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组完全愈合时间分别为(14.6±5.2)d、(19.5±7.9)d，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组创面愈合情况比较(±s)

表3 两组创面愈合情况比较(±s)

治疗组(n=98)对照组(n=96)t值P值15.4±1.9 19.3±2.1 4.24 0.000 13.4±4.7 16.4±5.2 2.27 0.031 ) 14.6±5.2 19.5±7.9 3.24 0.000

2.4 创面远期预后 3个月随访结果显示，治疗组瘢痕面积较对照组明显缩小，瘢痕面积缩小达41.4%，两组比较差异具有显著统计学意义(P＜0.01)。此外随访发现，对照组有86.5%的患者创面感觉异常，治疗组仅29.2%的患者存在创面感觉异常，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组创面愈合情况比较(±s)

表4 两组创面愈合情况比较(±s)

组别治疗组(n=41)对照组(n=37)t/χ2值P值瘢痕面积(cm2) 7.2±3.2 12.3±4.1 4.24 0.000创面感觉异常[例(%)] 12(29.2) 32(86.5) 25.16 0.000

2.5 不良事件 治疗组创面感染率为8.1%，对照组为14.5%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.98，P=0.159)，即rh-aFGF并未增加创面感染机会。两组心、肝、肾功能VSD前后未见明显改变，也未见明显创面不良事件。

2.6 典型病例 Wang LP，男，48岁，颈部高位截瘫，诊断为腰髓部褥疮并进行性增大，病程34 d。入院时髓尾部可见褥疮创面，创面约25 cm×25 cm，深达椎骨，上覆大量坏死组织，椎骨外漏坏死无活性。抗感染、清创等物理治疗均无明显愈合迹象。入院后给予VSD联合重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗；入院第31天，创面缩小为原创面的l/3，肉芽组织生长良好。入院第37天，治愈出院组织新鲜(见图1)。

图1 a:入院时髓尾部可见褥疮创面，深达椎骨，上覆大量坏死组织。b:入院后给予VSD联合重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗；c：入院第31天，创面缩小为原创面的l/3，肉芽组织生长良好；d:入院第37天，治愈出院组织新鲜。

3 讨 论

对于难愈性伤口，负压引流技术有多方面的优点[5]：①通过形成封闭环境清除水肿液、渗出物，减少水肿所致的肉芽组织生长障碍；②此外负压封闭环境可以去除细菌、炎症因子，密闭负压环境一方面细菌生长缓慢，另外一方面可阻止细菌的入侵；③敷料由聚乙烯醇医用泡沫组成，具有半透明、高韧性、生物相容性高等特点，可以增加引流管与创面的接触面积，防止组织块常规引流的堵塞，医用泡沫材料的媒介减少了死腔，有利于冲洗药物充分接触伤口[4]。然而VSD依然不能解决肉芽组织生长的问题，对于伤口深至真皮层的伤口，愈合时间依然较长[6]。有研究显示，VSD引流7 d后，肉芽生长覆盖依然仅为30%，肉芽组织较为暗淡[7]。

重组人酸性成纤维细胞生长因子是采用基因工程技术合成的多肽生长因子，可通过与酪氨酸相关受体结合后激活RAS-MAPK信号通路，刺激肉芽组织快速生长[8]。有研究显示，对于Ⅲ度烧伤患者，采用rh-aFGF治疗后相比于安慰剂，肉芽组织覆盖50%以上的时间缩短了近4 d。因此将VSD与rh-aFGF联合治疗，一方面既可以减少创面感染、水肿，另外一方面也可以快速刺激肉芽组织生长，加快愈合时间[9]，本研究证实了这种猜想的合理性。研究结果显示，与VSD联合治疗后患者创面感染率较传统换药明显减少，这可能与VSD负压引流减少组织水肿、减少细菌附着、减少炎症因子有关。同时肉芽组织的生长明显快于单纯VSD治疗。rh-aFGF干预后肉芽组织评分[(2.6±1.5)分vs(1.9±1.4)分]明显高于对照组(P＜0.05)，患者创面完全愈合时间分别为(14.6±5.2)d、(19.5±7.9)d，即愈合时间明显缩短，这可能与rh-aFGF激活酪氨酸相关信号通路制剂刺激肉芽组织生长有关。因此临床上VSD联合rh-aFGF共同治疗难愈性创面具有较高的临床意义。但是目前存在的问题依然很多，最大的问题是最佳给药剂量及给药浓度。本研究选择的冲洗液为1 000 ml，配置5瓶，其浓度为125 U/ml，其促进肉芽生长的速度可以提前5 d，然而我们并未开展高浓度给药的临床试验，尚不能确定随着浓度的增加是否可能带来生长的加速，需要进一步开展相关的前瞻性试验以确定最佳给药剂量与药物浓度配置。

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Randomized controlled clinical study of recombinant human acidic fibroblast growth factor and vacuum sealing drainage in the treatment of refractory wounds.

LIU Tao1,WANG Peng2,WANG Yong-ling3.1.Department of Burn,People's Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050051,Hebei,CHINA;2.Department of Burn and Plastic Surgery,Baiqiuen International Peace's Hospital,Shijiazhuang 050082,Hebei,CHINA;3.Department of Burn,the 255thHospital of Chinese People's Liberation Army,Tangshan 063000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo study the effect of recombinant human acidic fibroblast growth factor(rh-aFGF) and vacuum sealing drainage(VSD)in the treatment of refractory wounds.MethodsOne hundred and ninety-four patients(II,Ⅲdegree burning injury,diabetic foot ulcer,vascular chronic ulcer)with refractory wounds from 3 centers were randomly divided into two groups.The study group(n=98)were given rh-aFGF and VSD,and the control group(n=96)were only given VSD and normal saline.After 15 days of continuous treatment,the healing of wound was observed.ResultsGranulation score of the study group were significantly higher than the control group [(2.6±1.5)vs(1.9±1.4),P=0.027].And the healing time of the study group were significantly shorter than the control group[(14.6±5.2)d vs(19.5±7.9)d],as well as the length of hospital stay[(13.4±4.7)d vs(16.4±5.2)d].The residual wound of the study group was significantly less than the control group[(15.4±1.9)cm2vs(19.3±2.1)cm2].There were statistically significant differences between the two groups.Long-time follow-up showed that the rh-aFGF can reduce paracenesthesia of wounds(χ2=25.16,P=0.000).ConclusionVSD combined with rh-aFGF can promote the growth of granulation tissue,which can be applied as a significant therapy for refractory wounds.

Vacuum sealing drainage;Recombinant human acidic fibroblast growth factor;Refractory wounds

R605

A

1003—6350（2015）08—1141—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0408

2013-12-31)

刘 涛。E-mail：1946952573@qq.com