静态/准静态超声弹性成像产品的安全性、有效性评价思考

郭兆君 陶侃

1 国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100044）

2 上海市医疗器械检测所 （上海 201318）

0.前言

生物组织的弹性与其生物学特性紧密相关，对于疾病的诊断具有重要的参考价值。超声弹性成像作为一种新的超声成像方法，通过获取组织弹性的相关信息，弥补了传统医学成像模式不能直接提供组织弹性情况的不足，对某些疾病的临床诊断具有很大的意义。目前超声弹性成像被越来越广泛地应用于临床诊断，成为一个研究的热点。

目前已经获准上市产品中利用超声获取组织弹性的功能从原理上分为三种：静态/准静态弹性成像、剪切波弹性成像和瞬时弹性超声。前两种为成像技术，可以获得组织弹性的分布图像，第三种则不能获得弹性的图像。本文重点对静态/准静态弹性成像技术及国际监管要求和技术审评思考进行简单介绍。

1.成像原理及产品情况介绍

对组织施加一个压力，较软组织的形变比较硬组织大。如图1 所示，在同样的压力下，上方较软组织形变较大，而下方较硬组织的形变则较小。静态/准静态弹性成像就是利用这个原理，通过用超声灰阶成像功能观察软组织在压力作用下的形变情况来判断组织的相对软硬，给出组织硬度的信息。

大部分公司的产品在成像时组织所受到压力源为医生持探头手动施加的压力，有些公司（如日立医疗）的产品也可以利用人体自身的生理搏动（如动脉血管）作为压力源，还有一些公司（如西门子医疗）的产品是通过探头发出的声波产生声辐射力作为压力源，该技术称为ARFI(Acoustic Radiation Force Impulse)成像法。

这种原理的弹性成像产品提供的信息主要是组织硬度分布图和与弹性相关的指数。其中硬度分布图是以感兴趣区域（ROI）内的组织平均硬度作为基准，ROI 内组织相对于基准硬度的软硬程度用彩色编码的形式叠加在二维超声灰阶图像上，并用color bar 来提示使用者颜色与硬度的关系。

图1. 静态/准静态弹性成像物理原理[1]

应变比是比较常用的与弹性相关的指数。根据弹性的定义，杨氏模量=应力/应变。在假设邻近组织应力相等的前提下，通过目标组织和参考组织应变的量化关系可以获得两者杨氏模量的比值。其中，参考组织通常为整个ROI 区域内的组织或用户在ROI 区域内选定子区域内的组织。因为此计算是基于应力相等的假设，考虑到力在组织内传播存在衰减，所以在选取参考组织时，通常选择相对于作用力源深度相近的区域。有些产品还对硬度分布情况进行进一步地计算，向使用者提供进一步的信息，如：相对平均应变值、相对应变值标准偏差、低应变区域所占面积比例、复杂度、对比度等。已有文献报道这些参数在某些疾病的诊断（例如乳腺导管内癌的正确识别等）有潜在的用途[2]。

目前大部分进口和一部分国产超声生产企业能够生产具有弹性成像功能的超声设备，大部分企业的产品利用的是静态/准静态的弹性成像原理，其中日立医疗在这个领域属于领军者。

该原理的弹性成像功能可用于多处人体部位的检查，如肝脏、胰腺、甲状腺、乳腺等。临床诊断价值仍处于经验积累阶段，已有不少文献显示其对某些疾病的诊断具有很大的意义，但要想成为主要的诊断手段还有很长的路要走。利用手动按压和生理搏动作为压力源的方式，不能检测较深的组织和没有生理搏动部位的组织，应用受到限制。以声辐射力作为压力源的方式，应用的人体部位相对较多。此类产品由于原理的限制，只能给出组织硬度的定性和半定量的信息，具有局限性。

2.国际监管要求和技术审评思考

超声弹性成像作为比较新的成像方式，国际上尚没有相关的标准和指南发布。国内医用超声设备标准化分技术委员会于2013 年审定通过的推荐性行业标准YY/T 1279-2015《三维超声成像性能试验方法》已于2015 年3 月发布，尚未实施。参考资料的缺乏，给审评带来了一定的困难。

2.1 实验室评价

实验室评价主要从产品安全性和有效性两个方面进行。

2.1.1 安全性评价

安全性评价主要考虑电气安全、生物相容性和声能安全。电气安全和生物相容性安全与普通影像型超声设备的要求相同。

声能评价应依据原理不同分别进行分析。利用手动压力和生理搏动作为压力源的成像方法，并没有较普通超声成像引入更多的声能风险。而使用声辐射力作为压力源的ARFI 技术，增加了声能方面的风险。ARFI 技术是观察声辐射力所作用区域组织的应变情况，为了满足成像分辨力的要求，要向组织发射密集的声辐射能量，其声能方面的风险较其他方式的弹性成像技术都要大得多。

目前对于声能的风险，全球的监管标准主要有两个：美国FDA 的声输出控制要求和IEC 60601-2-37 的要求。根据美国FDA 诊断超声上市申请指导原则中声输出公布的Track 3，MI 指数不得超过1.9，Ispta.3指数不得超过720mW/cm2[3]。IEC 60601-2-37 则要求探头表面的温升不得超过10˚C（体外应用），要求在说明书中公布MI 和TI指数的极限值，并对高于一定数值TI 和MI 指数进行实时显示[4]。西门子医疗生产的ARFI 原理的成像产品在美国FDA 申请上市时，除了上述美国FDA 指南要求外，美国FDA 还要求其测量了极端发射条件下的温升。目前可以认为除利用手动压力和生理搏动作为压力源的静态/准静态弹性成像产品与普通超声在声输出要求上可以采用同样的标准。而对于ARFI，应考虑评估极端条件下的温升。

2.1.2 有效性评价

有效性的实验室评价主要为性能指标的检测。目前作为科技部“十二五”课题的一部分，新型超声产品注册技术审查指导原则的报批稿已基本完成，其中对于静态/准静态原理的弹性成像功能应验证的参数进行了规定，主要考察其定性地区分不同硬度组织的能力。检测的性能指标包括：探测深度、应变比、空间分辨力、几何成像精度、与B 模式图像重合性。区分不同硬度组织的能力与目标的深度、目标的尺寸、目标区域与背景区域弹性模量的差异大小都密切相关，在设置检测参数时应综合考虑这些因素。

有效性的实验室评价存在一个客观的困难，就是受到测试用体模的限制。受体模制造商技术能力的限制，体模材质的弹性模量数值很难做到“指哪儿打哪儿”，往往是“打哪儿指哪儿”，所以很难完全按照弹性成像设备制造商的需求生产出体模。而且市售体模结构设计也很难满足测试的所有需求。这就使得制造商对设备能够做到的测量能力的宣称受到体模生产能力的限制。

2.2 临床评价

临床评价方面，静态/准静态弹性成像由于相对比较成熟，在各国家地区上市均不需要进行临床试验。

根据医疗器械分类目录6823 子目录，超声弹性成像设备管理类别不低于第二类[5]。根据《免于进行临床试验的第二类医疗器械目录》[6]和《免于进行临床试验的第三类医疗器械目录》[7](以下合称《目录》)，静态/准静态超声弹性成像设备不能依据《目录》直接免于临床试验。根据《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》[8]和《医疗器械临床评价技术指导原则》[9]（以下简称“临床评价指导原则”），静态/准静态超声弹性成像设备并未被强制要求进行临床试验。

就目前已有设备情况而言，对于已生产过此类设备的厂家而言，同品种设备还是比较容易找到的，如果同品种设备已有一定量的已发表的临床文献资料，通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价具有一定的可行性。

根据临床评价指导原则，需要将申报产品与同品种医疗器械进行对比，对比项目涉及基本原理、性能要求、安全性评价、适用范围等方面。其中基本原理主要考虑对比前文所述的压力源（外部压力、组织搏动、声辐射力）的差异。性能要求主要考虑对比本文2.1 部分所述的应检测的性能指标。安全性评价主要考虑对比本文2.1 部分所述的声能安全。适用范围主要考虑对比成像的人体部位，如肝脏、乳腺等。

3.结语

静态/准静态弹性成像是目前影像型超声诊断设备中一个备受关注的功能，越来越广泛地被应用于临床。其安全性、有效性的评价主要考虑实验室评价和临床评价。安全性的实验室评价应着重考虑声辐射所带来的风险，有效性的实验室评价则主要为性能指标的检测。临床评价可以尝试通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价的路径。

[1] 宋健宁.浅议超声弹性成像[J].世界医疗器械, 2010,16(11):2-5.

[2] 朱庆莉,姜玉新,刘赫等.常规超声结合超声弹性成像对乳腺导管内癌诊断的初步探讨[J]. 中国医学影像技术,2008,23(5):8-11.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers[Z].2008-09-09.

[4] IEC 60601-2-37:2001 Medical electrical equipment - Part 2-37: Particular requirements for the safety of ultrasonic medical diagnostic and monitoring equipment[S].Geneva:IEC,2001.

[5] 国家食品药品监督管理总局办公室.国家食品药品监督管理局办公室关于印发医用X 射线设备等4 个医疗器械分类目录子目录的通知[Z].2012-08-28.

[6] 国家食品药品监督管理总局.关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告[Z].2014-08-21.

[7] 国家食品药品监督管理总局.关于发布免于进行临床试验的第三类医疗器械目录的通告[Z].2014-08-21.

[8] 国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告[Z].2014-08-25.

[9] 国家食品药品监督管理总局.关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告[Z].2015-05-19.