米氮平联合舒肝解郁胶囊治疗卒中后抑郁疗效观察

李永涛　文军　李淼　宋银芳　侯艳平

作者单位: 072750　河北省涿州市中医医院内二科(李永涛、文军)，内四科(李淼)，内三科(宋银芳)，老年病科(侯艳平)

米氮平联合舒肝解郁胶囊治疗卒中后抑郁疗效观察

李永涛文军李淼宋银芳侯艳平

作者单位: 072750河北省涿州市中医医院内二科(李永涛、文军)，内四科(李淼)，内三科(宋银芳)，老年病科(侯艳平)

【摘要】目的观察舒肝解郁胶囊联合米氮平治疗急性卒中后抑郁的临床疗效。方法选择脑卒中后抑郁患者119例，采用随机数字表法将119例患者分为治疗组和对照组。2组患者均给予神经内科常规药物，治疗组在此基础上加用舒肝解郁和米氮平(30 mg)，对照组仅给予米氮平，疗程均为8周。观察2组治疗前后汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分与临床神经缺损程度(SSS)评分及日常生活活动量表Barthel指数(Barthel Index，BI)的变化。结果与治疗前比较，2组患者治疗后HAMD、SSS、ADL评分均明显改善(P＜0.05)，且治疗组改善程度较对照组更明显。结论舒肝解郁胶囊联合米氮平治疗中风后抑郁(肝郁脾虚型)有较好疗效，显著降低HAMD减分率，改善临床抑郁症状，并促进神经功能恢复，而且较单一米氮平治疗起效快，不良反应较轻。

【关键词】卒中后抑郁;米氮平;舒肝解郁胶囊

E-mail: wenjunbaoding@163.com

中风后抑郁(post stroke depression，PSD)是指患者在脑卒中后又发生了抑郁症状，临床主要症状表现为半身不遂、口眼歪斜、吞咽困难、言语不利、性格改变、情绪低落、思维迟缓、兴趣减退、悲观失望甚至绝望自杀。目前，PSD的发生率处于较高水平，文献报道各异，总体范围介于20%～79%，而且年老的患者更易出现，特别是多次中风的患者，其抑郁程度会更为严重［1］。对于PSD的好发时间，各学者观点也不统一。有学者统计后认为PSD多发生于脑卒中急性期，也可出现于中风后1～2年，若不采取治疗，相关症状可持续1年以上［2］。PSD对患者的正常生理功能恢复有很大程度的消极影响，会大大降低康复治疗的效果，也会使患者的日常生活质量显著下降，甚至增加死亡的风险［3］。基于以上对于PSD的认识，加之长期的临床实践，本课题秉承中西医学术思想精华，运用舒肝解郁胶囊联合米氮平治疗PSD，旨在讨论中西医结合在PSD防治中的重要作用。本研究观察了舒肝解郁胶囊联合米氮平短期治疗对脑卒中后抑郁患者抑郁状态及神经功能恢复的影响，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料本研究入选病例均来源于2014年1～10月我院神经内科门诊和住院的患者，采用随机数字表法将119例患者分为治疗组和对照组。治疗组61例，男28例，女33例;年龄37～75岁，平均年龄(53.11±2.57)岁;脑出血11例，腔隙性脑梗死37例，脑栓塞9例，蛛网膜下腔出血4例。对照组58例，男27例，女31例;年龄40～77岁，平均年龄(52.27± 3.09)岁;脑出血10例，腔隙性脑梗死35例，脑栓塞8例，蛛网膜下腔出血5例。2组患者基础资料(主要包括性别构成、平均年龄水平、病程、病因、抑郁程度、神经功能缺损程度及Barthel指数)比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2病例标准

1.2.1西医诊断:参照文献［4］中关于脑卒中的诊断条目，并经头颅CT或MRI检查证实，还符合《中国精神疾病分类与诊断标准(第三版)》中抑郁的诊断内容:①采用汉密顿抑郁量表(HAMD)评定抑郁情况的程度:＜8分无抑郁;≥8分轻度抑郁;≥17分中度抑郁;≥24分重度抑郁。②无智力障碍，意识清楚，能正常交流并独立完成抑郁量表的评定。③纳入前血、尿、便常规及肝肾功能指标正常。④无严重心、肝、肾病史，无精神病史及癫痫病史，无药物过敏史。

1.2.2排除标准:对米氮平过敏者，严重的脑器质性疾病，心、肺、肝、肾功能及严重认知功能障碍者，2周内使用过精神类药物者。

1.3方法纳入病例观察全程均采用脑血管病常规治疗，包括扩张脑血管剂、抑制血小板聚集剂、保护脑细胞及活化脑代谢的药物应用等。2组均未行康复训练。(1)治疗组:脑血管病常规基础治疗同时服用舒肝解郁胶囊联合米氮平。舒肝解郁胶囊(成都康弘药业集团股份有限公司生产，批准文号: Z20080580) 2粒，2次/d，早晚各1次口服。米氮平(瑞美隆，荷兰欧加农公司生产，批准文号: H20090160) 30 mg，每晚顿服。8周为1个疗程。(2)对照组:脑血管病常规治疗同时给予米氮平(瑞美隆，荷兰欧加农公司生产，批准文号: H20090160) 30 mg，每晚顿服。8周为1个疗程。

1.4评定方法PAD患者既有抑郁表现的变化，又有神经功能缺失的变化，目前尚未查找到公认的疗效判断标准。本研究采用观察反映抑郁级别的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)与反映神经功能缺损程度的神经功能缺损评分量表(SSS)及日常生活活动量表Barthel指数(Barthel Index，BI)变化情况来评估患者抑郁级别和神经功能的变化。上述指标分别于治疗前、治疗后4周、治疗后8周各评定1次，并观察上述指标的动态变化，同时记录不良反应。

2　结果

2.12组HAMD评分情况2组患者治疗后8周HAMD评分均有明显下降，但治疗组较对照组改善更明显(P＜0.05)。见表1。

表1　治疗前后2组HAMD评分及差值比较　±s

表1　治疗前后2组HAMD评分及差值比较　±s

注:与治疗前比较，*P＜0.01;与对照组比较，#P＜0.05

组别　治疗前　治疗后　差值(治疗前－治疗后)治疗组(n=61)　22±6　12±5* #　10±5#对照组(n=58)　23±6　16±6*7±6

2.22组SSS评分比较治疗8周后2组SSS评分均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗8周后，2组SSS评分比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2　治疗前后2组SSS评分及差值比较　±s

表2　治疗前后2组SSS评分及差值比较　±s

注:与治疗前比较，*P＜0.01;与对照组比较，#P＜0.05

组别　治疗前　治疗后　差值(治疗前－治疗后)治疗组(n=61)　24±5　12±6* #　11±6#对照组(n=58)　25±6　17±7*8±6

2.32组ADL评分(BI指数)比较在治疗8周后，治疗组ADL评分显著提高，差异有统计学意义(P＜0.05)。而对照组ADL评分治疗前后无明显变化。治疗8周后，2组ADL评分比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表3。

表3　治疗前后2组ADL评分及差值比较　±s

表3　治疗前后2组ADL评分及差值比较　±s

注:与治疗前比较，*P＜0.01;与对照组比较，#P＜0.05

组别　治疗前　治疗后　差值(治疗后－治疗前)治疗组(n=61)　41±22　62±19#*　21±12#对照组(n=58)　42±23　53±22*10±11

2.4不良反应比较治疗组无明显不良反应，对照组发生头晕2例(3.4%)，睡眠障碍3例(5.2%)，未进行特殊干预，以上副作用随着治疗时间延长逐渐消失，2组患者治疗过程中均未出现严重不良反应。

3　讨论

目前在我国，伴随社会人群老龄化加快和心脑血管病发生率增高的情况，PSD也有逐年增加的趋向，对PSD的研究已引起人们极大的关注［3］。PSD明显降低患者主动康复的愿望，更会造成延缓神经功能、认知行为等各方面的恢复进程，高度损害个人生活质量及浪费社会资源，已经越来越多地受到各国医学界的重视，成为世界范围内的疾病热点研究问题之一。因此对于PSD的探索研究，包括病因、病机、诊断、治疗、预防等方面，亦是我国医药临床领域中的重点之一，而且从重要性和紧迫性方面来说，是重中之重。目前已有研究中，对PSD的发病机制尚未探索清楚，主要总结为两种假说，其一是原发性内源性机制学说，其二是反应性机制学说［3，5］。基于PSD可能的发病机制，临床实践中多在治疗原发病的基础上，另外加用抗抑郁药物，此类药物主要包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、选择性5-HT摄取抑制剂以及5-HI/NE再摄取抑制剂，并配合一定的心理治疗。临床加用抗抑郁药的治疗结果虽取得了一定的治疗效果，但其治疗方法有疗程长、副作用大、价格昂贵、依从性差等缺点，所以推广应用程度和范围受到了限制。祖国传统医学认为，PSD乃“中风”和“郁证”之合病，中风病位在脑，病机源于内伤积损，复加饮食起居不当或情志刺激，以致阴阳失调，气血逆乱，上冲于脑，若如此日久则血瘀形成，使脑络受损更重。郁证病位在心，初病病机是以气郁，郁久则血行不畅而成血瘀，耗伤气阴致心神失养形成一派复杂症状。中医认为，心主神明，脑为元神之府，心脑共同调节维持人体的精神、意识、思维等活动;且中医和西医对于脑主人体视听嗅言及肢体运动已达成共识。

多数学者认为，PSD的发生与神经功能缺损严重程度有关，神经功能缺损能诱发心理反应性抑郁，重度抑郁症可延缓神经功能的恢复。也有学者认为，脑卒中后抑郁症的发生与病变部位有关，脑卒中后急性期左前部损伤的重度抑郁症发生率是左后部损伤的3倍，是右侧大脑半球损伤的10倍［6］。另外，如失业、家庭不和等负性生活问题及服用一些易导致抑郁的药物，理论上都与脑卒中后抑郁症的发生关系密切，总之，脑卒中后抑郁症的发生不能用单机制来解释。

PSD是脑卒中病后的并发症之一，临床以情绪低落、失眠、烦躁、食欲改变、精力及社会生活能力减退等为主要表现。PSD对患者有很消极的影响，一方面，延缓患者神经功能和认知行为恢复，延误康复病程，增加了复发因素，而且降低了患者的生活质量;另一方面，给家庭和社会带来沉重的负担［3］。近年来，随着脑血管疾病发病率的逐年升高，PSD的发病率也呈现出增加趋势，国外文献认为PSD的总发病率集中在40%～50%之间［7］，国内PSD发病率34.2%～76.1%［8］。然而，由于缺乏对精神类专科知识的普及，临床医师常常忽视脑卒中患者的抑郁表现，使得PSD的漏诊率达50%～80%［9］。并且卒中后抑郁的发生，既可导致患者躯体上的症状加重，又增加患者的心理和精神痛苦，躯体和精神症状还会相互影响，如此形成恶性循环，严重影响患者疾病的恢复［10］。临床上如能及时诊断并予以有效治疗，可减少患者致残率和死亡率，提高其生活质量。有现代医学研究指出，PSD的发病与许多方面(包括神经内分泌学、神经解剖学、神经免疫学及社会心理学等)都有关［11］。国内外多篇文献报道，神经递质(特别是单胺类神经递质)分泌降低是PSD发生发展的重要因素之一［12，13］。单胺类神经递质包括多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、肾上腺素(A)、去甲肾上腺素(NE)等，这些递质在中枢神经系统参与很多人体的生理反应，如体温调节、睡眠、情绪反应、精神活动等。有学者对PSD患者血浆和脑脊液中单胺类递质NE、5-HT、DA及其代谢产物(5-HIAA、HVA)含量的测定发现，PSD患者血浆和脑脊液中的单胺类递质及其代谢产物含量下降［14，15］。Starkstein等［16］研究认为，PSD是病灶破坏了NE能神经元和5-HT能神经元及路径，使这两种递质表达低下而致抑郁发生。NE和5-HT神经元胞体位于脑干，而轴突则是通过丘脑及基底节到达额叶皮质，若有病灶累及这些部位时，也会影响区域内的NE和5-HT神经通路，使这两种神经递质水平低下，从而导致抑郁。

米氮平是一类去甲肾上腺素能和特异性5-HT能的新型抗抑郁剂，可阻断中枢突触前α肾上腺素受体，并选择性地阻断5-HT和5-HT1受体，因而可加强去甲肾上腺素能和5-HT能的神经传导，并避免5-HT能的副作用，不出现药物性的激越或胃肠道不良反应，故有较好的抗抑郁作用。米氮平还作用于H受体，对睡眠有一定的改善作用，尤其适于失眠患者，且米氮平可激活去甲肾上腺素系统，具有唤醒作用，并不会引起持久的镇静作用。国外大量的临床试验已证实米氮平能有效改善抑郁症状，具有良好的疗效和较高的安全性。舒肝解郁胶囊是由刺五加和贯叶金丝桃组成的纯中药制剂，刺五加具有益气健脾、补肾安心的功效，具有改善心脑血液循环、调节中枢神经和内分泌系统的功能，能镇静、抗疲劳、促进细胞免疫和体液免疫，是治疗神经衰弱、抑郁症的辅助治疗药物;贯叶金丝桃素已经被证实为贯叶金丝桃中抗抑郁活性的主要药效成分，同时贯叶金丝桃素是多种神经递质包括5-HT、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)、γ-氨基丁酸和L-谷氨酸的非竞争性重吸收抑制剂。

本研究结果显示，2组自身治疗前后对比，各量表积分及积分差值比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，说明2组治疗后在抑郁程度、神经功能缺损级别及日常生活能力方面均有极显著改善。2组患者治疗后8周HAMD评分均有明显下降，但治疗组较对照组改善更明显(P＜0.05)。提示: 2组治疗方法都有较明显的抗抑郁作用，但治疗组在起效时间方面优于对照组。治疗8周后，2组SSS评分比较差异有统计意义(P＜0.05)，显示2组所用治疗方法对减少SSS评分都有效，且治疗组优于对照组。经治疗8周后，治疗组患者ADL评分提高显著，与治疗前比较，差异有统计意义(P＜0.05) ;对照组患者ADL评分治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗8周后2组比较，差异有统计意义(P＜0.05)，表明治疗组疗效优于对照组，说明舒肝解郁胶囊联合米氮平在提高患者的日常生活能力方面疗效优于对照组。以上研究结果提示，试验组所用方法对抑郁程度、神经功能缺损级别及日常生活能力的提高明显优于对照组。因此，对于本病的治疗，采用舒肝解郁胶囊联合米氮平联合治疗，既可疏肝解郁，又可健脾安神，既能补肾又能安心以定志，治疗患者的原有中风病，同时又能改善其精神情志状态，使患者重新找回对生活的信心，从而积极配合治疗并能主动进行康复训练，将大大益于患者神经功能缺损的改善，提高综合生活质量。

本研究采用舒肝解郁胶囊联合米氮平联合治疗，米氮平维持患者治疗尽可能的减少副作用的发生。西医药物治疗致力于努力使各个递质协调平衡而最终达到改善抑郁症状的目的，通常采用三环类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，虽有疗效，但常由于药物作用单一，不良反应大，并价格昂贵，大大降低患者临床治疗的依从性，结果就是患者难以坚持用药。所以，进一步探索作用合理且安全有效的治疗和开发新的抗抑郁药已经成为当今世界医药学领域的一个重要课题。米氮平是去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抑制剂(NaSSA)，它具有独特的药理学特性，对5-HT1与5-HT2受体有拮抗作用，并且对单胺重摄取作用小，是一种强效的选择性突触前α2-肾上腺素受体拮抗剂，可促进中枢NE和5-HT的释放［17］，从而发挥抗抑郁作用。由于其对5-HT3受体也有拮抗作用，可以减少恶心及性功能障碍等不良反应，同时其对组胺受体有较强的亲合作用，易出现嗜睡副作用，因此对焦虑烦躁症状及明显睡眠较差的患者效果较好［18］。值得提出的是，由于PSD患者多合并心脏病等基础疾病，而研究显示，米氮平对心率和血压无不良影响，对心脏安全性好［19］。

综上，本研究采用米氮平具有起效较快，不良反应小，对焦虑、抑郁有双重作用的特点。为了完善研究，应更好地严格按照随机、对照、盲法等科学研究的基本要求，再扩大样本例数，延长观察时间，进一步深入研究脑卒中后抑郁症患者神经递质改变的情况，并把血中的神经递质水平与脑内的水平联系起来，为临床治疗提供依据。

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(收稿日期:2014－11－07)

通讯作者:文军，072750河北省涿州市中医医院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.025

【文章编号】1002－7386(2015) 07－1037－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R 743.33