临床药师参与2例肺曲霉菌感染合理用药病例报道

徐红冰王宏虹廖若敏白冲周新刘皋林*（1.上海交通大学附属第一人民医院药剂科 上海 00080；.上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 上海00080；.柳州市妇幼保健院药剂科 柳州 55001；.上海第二军医大学附属长海医院呼吸科 上海 00）

临床药师参与2例肺曲霉菌感染合理用药病例报道

徐红冰1*王宏虹3廖若敏2白冲4周新2刘皋林1**
（1.上海交通大学附属第一人民医院药剂科 上海 200080；2.上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 上海200080；3.柳州市妇幼保健院药剂科 柳州 545001；4.上海第二军医大学附属长海医院呼吸科 上海 200433）

摘 要本文报道临床药师参与2例肺曲霉菌感染合理应用抗真菌治疗方案制定，取得良好疗效，避免了药物不良反应。临床药师深入临床一线，提供药学服务有助于提高疗效，减少不良反应。

关键词药学服务 曲霉病 伊曲康唑 合理用药

Report on rational drug use in the treatment of two case of pulmonary aspergillosis participated by clinical pharmacist

XU Hongbing1*, WANG Honghong3, LIAO Ruomin2, BAI Chong4, ZHOU Xin2, LIU Gaolin1**
(1. Dept. of Pharmacy, The First People’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China; 2. Dept. of Respiratory Medicine, The First People’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China; 3. Dept. of Pharmacy, Hospital for Maternity and Child Healthcare of Liuzhou, Liuzhou 545001, China; 4. Dept. of Respiratory Medicine, Changhai Hospital, The Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ABSTRACTA rational use of antifungal drugs was reported in 2 cases of pulmonary aspergillosis participated by clinical pharmacist. An obvious curative effect was obtained and meanwhile adverse reaction was avoided. The curative effect can be improved and adverse drug reactions reduced if pharmacists can provide pharmaceutical care in clinic.

KEY WORDSpharmaceutical care; aspergillosis; itraconazole; reasonable use of drugs

曲霉作为一种条件致病真菌，其感染多受机体生理状态的影响，当机体免疫功能低下，如消耗性疾病（结核、肿瘤、糖尿病等）、长期应用皮质激素或免疫抑制剂以及器官移植术后等，使其感染增加。曲霉感染后患者无特异临床表现，诊断困难，误诊、漏诊率高，不及时有效治疗致使感染播散，病情凶险，病死率高。特别在患者白细胞计数不高而反复发热和抗菌药物应用效果不佳时应高度怀疑曲霉感染[1]。后期开发的抗真菌药物，如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等目前在临床己广泛使用，但抗真菌药物的大量使用不可避免地引起药物的不良反应和真菌耐药性的加重[2]。因而药学部门及时开展临床药学服务，深入临床与临床医师一起参与用药方案的制定，可以促进抗真菌药物的合理应用。本文通过实例说明抗真菌药物合理使用的重要意义。

1 典型病例

1） 病例1 某女性患者，51岁。因“反复发作气喘、咳嗽近40年, 痰黄、发热1月余”，于2009年8月21日收入我院。患者十余岁起，当闻到刺激性气体、冷热环境改变及情绪激动后发生气急、咳嗽、胸闷不适，但不发热，起初未用药治疗, 咳出白痰后气急可缓解。每年冬春易于发作, 多年来在服用氨茶碱等药后能止喘。2005年起，在快步行走式上楼梯时感到气急, 但下肢从未浮肿。2年前，因气喘发作加重，在外院就诊，予口服氨茶碱等治疗，发作明显时以硫酸沙丁胺醇气雾剂吸入可予缓解，每年不规则吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂约8支。1个月前再次出现症状加重，伴有胸闷，咳嗽咳痰，先为白色黏液痰后为黄色黏液痰，咳出痰液后症状虽见好转，但伴发热，体温波动于37.5～38.5 ℃之间，

无咯血、胸痛等不适。在外院先后予阿莫西林、克林霉素、左氧氟沙星和万古霉素抗感染及喘定解痉平喘等治疗。7 月16日查血常规：白细胞（WBC）：5.6×109/L；中性粒细胞比率（N%）：53.7%；血红蛋白（Hb）：142 g/L；血小板（Plt）：238×109/L；嗜酸性细胞百分比：5.2%；肺功能：中度阻塞性通气功能障碍，小气道功能障碍，肺气肿；脉冲振荡法（IOS）检测：无特殊。支气管扩张试验阴性，胸部CT平扫：双肺多形性病变，考虑浸润性肺结核并支气管播散可能，右肺上叶磨玻璃影，肺出血或积血可能。给予复方甲氧那明胶囊口服，硫酸沙丁胺醇气雾剂、沙美特罗替卡松粉吸入剂吸入等治疗，患者仍有喘息反复发作。为进一步明确诊断与治疗，收入我院呼吸科病房。患者以往有胃窦炎病史，饱食及饥饿时有中上腹疼痛；否认高血压、糖尿病史。20余岁时发现有乙肝，自述为小三阳；20余岁时曾患血吸虫病，治疗不详。入院查体：体温38 ℃，脉搏90次/min，呼吸22次/min，血压100/70 mmHg。神志清，呼吸较短促，端坐呼吸，全身皮肤黏膜未见黄染，未触及病理性肿大之浅表淋巴结，胸廓无畸形桶胸。双侧语颤无异常减弱，无胸膜摩擦感。双肺扣诊清音。双肺呼吸音粗，可及明显哮鸣音，双肺未闻及明显干湿罗音。腹平软，全腹无包块及压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢未及浮肿。

根据上述病史，初步考虑患者为支气管哮喘(未控制)，肺部感染（肺曲霉病？肺结核？）。入院后予吸入用布地奈德混悬液、特布他林雾化吸入，多索茶碱静脉滴注，后改为复方甲氧那明胶囊口服解痉平喘化痰等正规降阶梯治疗哮喘有效，患者喘息发作缓解，复查肺功能+支气管扩张试验为“轻度阻塞性通气功能障碍, 小气道功能障碍，支气管扩张试验阴性”，同时积极做相关重要检查明确肺部感染病原菌。 8月21日胸部CT平扫检查“双肺感染性病变”。8月24日查血常规：WBC：6.0×109/L，N：50.6%，Hb：145 g/L，Plt：195×109/L，嗜酸性细胞百分比：5.3%。高热时血培养，反复痰病原学检查（痰微生物学检查+药敏，痰找抗酸杆菌，痰真菌涂片+培养），并作G试验及隐球菌乳胶凝聚试验。8 月25日行气管镜检查见“各管腔开口通畅，黏膜充血，未见新生物”，考虑“肺部感染”；支气管镜灌洗液送细菌学检查，找抗酸杆菌，真菌涂片及培养，支气管黏膜活检见“黏膜慢性炎，固有膜胶原纤维增生”，刷检“涂片见纤毛柱状上皮细胞，未查见恶性细胞”。8月29日痰真菌培养两次均提示“曲霉生长”，支气管灌洗液真菌培养提示“杂色曲霉生长”， G试验及隐球菌乳胶凝聚试验阴性。综上资料考虑“支气管哮喘并发肺曲霉病”诊断明确，结合病史，考虑为长期吸入激素导致并发肺曲霉感染。于9月1日起停用抗细菌抗生素，改予伊曲康唑针静脉0.2 g bid×2 d，0.2 g qd×5 d治疗，后改为伊曲康唑口服液0.2 g qd po，泼尼松10 mg tid po，继续雾化吸入解痉平喘及化痰治疗。

10 d后患者化验示“HBsAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)”，AST：115 U/L，ALT：109 U/L。因肝功能异常，临床药师参与查房，与临床医师共同制定治疗方案。

考虑到本例患者原有乙肝病毒感染基础，但肝功能仍正常。在控制支气管哮喘过程中，长期不规范使用舒利迭等吸入性激素，致免疫功能抑制，反复发生感染；在外院反复使用广谱抗菌药物后，正常菌群紊乱, 最终才导致肺部曲霉感染。故针对性选用伊曲康唑，先静脉滴注2周，后改口服序贯治疗，总疗程8周, 但不宜过长。另外，临床用药要充分考虑抗真菌药物伊曲康唑对肝功能的影响，应适当投用保肝药物[3]。

患者经伊曲康唑抗曲霉治疗后2周, 体温降至正常，咳嗽咳痰缓解明显，基本无喘息发作，肺部哮鸣音消失。连续两次痰真菌培养结果均为阴性，复查胸部CT肺部阴影明显减少，临床上收到了确切的治疗效果。予甘草酸二铵肠溶胶囊保肝治疗1周后，患者肝酶降至正常。完成全程治疗后肺曲霉病痊愈出院。

2）病例2 某男性患者，36岁。因“ 咳嗽、咳黄脓痰半年，加重伴气促两周余”，于2009年7月22日入院。患者半年前无明显诱因下出现出现咳嗽，咳黄脓痰，痰中无血丝，无胸痛和呼吸困难。2009年5月17日就诊于新华医院，查血嗜酸性粒细胞7.5%，胸片：双肺纹理明显增多，肺功能正常，给予复方甲氧那明胶囊、复方可待因口服液治疗无明显好转。近1月来患者咳嗽加重，黄脓痰增多，伴气促，于10 d前就诊于肺科医院，查支气管舒张试验阳性，胸部CT示双肺支气管扩张伴感染，外院投用多种抗生素无效，今为进一步诊治收入我院。患者长期在车间工作，接触金属粉尘。否认吸烟史。既往有常年性过敏性鼻炎史，平时服用特非那定（敏迪）控制症状。入院查体：体温37.1 ℃，脉搏63次/ min，呼吸20次/min，血压100/80 mmHg，神志清，精神可。全身皮肤黏膜未见黄染，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音稍粗，可及少许湿啰音。心率63次/min，律齐，各瓣膜听诊区未及明显病理性杂音。腹平软，全腹无包块及压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，

肠鸣音正常，双下肢未及浮肿。2009年4月2日查肺功能正常，4月17日测嗜酸细胞7.5%，胸片：双肺纹理明显增多； 7月17日胸部CT：双肺支气管扩张伴感染，肺功能：支气管舒张试验阳性。

根据上述病史、临床表现及实验室检查，为确诊作进一步相关检查：血常规（2009年7月22日）WBC：8.2×109/L，N：47.7%，Hb：129 g/L，Plt：235×109/L，嗜酸性细胞百分比：5.3%，嗜酸细胞升高；复查肺功能：支气管舒张试验阳性； 7月24日支气管镜检查示“过敏性支气管肺曲霉病可能”； 7月31日痰曲霉涂片+培养：黄曲霉； 7月24日隐球菌乳胶凝集试验：阳性，乳胶凝集定量试验滴度1∶20。副鼻窦华氏位片：未见异常征象发现。确诊为“变应性支气管肺曲霉病”。于2009年7月24日停用莫西沙星, 给予强的松10 mg tid po，并予伊曲康唑口服液10 ml tid po治疗。继续沐舒坦化痰等对症处理。1周后AST 206 U/L，ALT 198 U/L，患者出现肝损。临床药师分析，发现患者既往有常年性过敏性鼻炎史，平时服用特异H1受体阻断药特非那定，而伊曲康唑通过肝脏P450 3A4酶代谢。二者竞争该酶，导致伊曲康唑的血药浓度升高，排泄减慢，容易产生药物性肝脏损害。故停用特非那定。同时使用保肝药物甘草酸二铵注射液。1周后，患者肝功能恢复正常。2周后，患者咳嗽咳痰有缓解，基本无喘息发作，病情稳定出院，门诊随访。

本例是一个比较典型的“过敏性支气管肺曲霉病”。临床医生根据患者临床表现、实验室和辅助检查阳性结果、微生物学和组织病理学证据后确诊，并予规范治疗患者。真菌感染的疗程一般较长，需密切随访药物的不良反应[1]。通常推荐口服伊曲康唑200 mg bid，持续使用16周。在治疗过程中，临床药师参与查房，从药物的相互作用发现患者出现的血转氨酶增高可能是伊曲康唑与通过P450 3A4酶系代谢的药物如特非那定相互作用导致了伊曲康唑血药浓度的升高，排泄减慢，从而容易导致肝脏损害。在停用特非那定后转氨酶自然降至正常，避免了肝损加重。

2 讨论

“过敏性支气管肺曲霉病”（ABPA）是一种少见病，临床表现不典型，极易漏诊，常被误诊为肺结核、过敏性肺炎及细菌性肺炎等，而错过治疗良机[4]。ABPA治疗的主要目的是保护气道和肺组织的正常结构及功能，包括控制急性症状、抑制机体对曲霉抗原的变态反应、在曲霉定植于气道内前将其清除[5]。抗真菌药物的不良反应及与其他药物的相互作用比较多见，因此临床药师要做好药学服务，配合临床合理应用抗真菌药物，保证疗效，减少不良反应。

参考文献

[1] 朱嘉雯, 宋文莉. COPD病人深部真菌感染情况分析[J].广西中医学院学报, 2001, 4(2): 115-116.

[2] 李冬, 陈佰义. 抗真菌药物研究进展[J]. 中国结核和呼吸杂志, 2009, 32 (3): 235-237.

[3] 白春学, 王葆青, 陈雪华. 侵袭性肺部真菌感染诊治质控要求[M]//白春学, 王葆青, 陈雪华. 呼吸病诊治纲要和质控要求. 北京: 人民卫生出版社, 2008: 486-492.

[4] Wark PA, Gibson PG, Wison AJ. Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associated with asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004 (3): CD001108. doi: 10.1002/14651858.CD001108.pub2.

[5] 叶枫, 张挪富, 钟南山. 变应性支气管肺曲霉病三例并文献复习[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6): 434-438.

收稿日期：（2013-11-26）

通讯作者：**刘皋林， 博士，教授，博士生导师。E-mail: gaolinliu@yahoo.com.cn

作者简介：*徐红冰，女，主任药师。研究方向：医院药学。E-mail: xuhongbing99@163.com

文章编号：1006-1533(2015)01-0024-03

文献标识码：A

中图分类号：R563.19