2014年1-9月美国FDA批准的罕见病用药概况*

2014年1-9月美国FDA批准的罕见病用药概况*

杨苹**袁述

（中国药科大学图书馆 江苏 211198）

摘 要罕见病用药的研发能够得到政府政策和财力的支持，同样可使制药公司获得超额利润。随着罕见病用药市场的急剧增长，世界各大制药公司亦纷纷加入罕见病用药的研发行列。本文就美国FDA 2014年1-9月批准的罕见病用药情况作一概要介绍。

关键词罕见病用药 罕见病 新药

*基金项目：2013年中国药科大学中央高校基本科研业务费专项资金资助项目（编号：ZJ13175）

Overview on orphan drugs approved by FDA from January to September in 2014*

YANG Ping**, YUAN Shu

(Library of China Pharmaceutical University, Jiangsu 211198, China)

ABSTRACTPharmaceutical companies have obtained excessive profits from the policy and funding of various governments specially for the R&D of orphan drugs. The global pharmaceutical giants have joined in the ranks of orphan drugs R&D with the rapid growth of the market for the medication of rare diseases. This paper introduces the profile of orphan drugs approved by FDA from January to September in 2014.

KEY WORDSorphan drugs; rare disease; new drugs

自1983年美国出台罕见病用药法案以来，罕见病用药的研发和市场受到了极大的鼓励，预计2018年全球罕见病用药市场规模将达到1 270亿美元，占当年全球处方药（不包括通用名药）市场的15.9%。市场规模的急剧增长刺激企业积极投入研发罕见病用药，甚至世界各大制药公司也纷纷加入罕见病用药的研发行列。30年来，美国FDA共认证了3 000多个罕见病用药，其中最终批准的有400多个，涉及400多种罕见病的治疗。2014年1-9月，美国FDA又认证了199个罕见病用药，其中最终批准了23个。本文就美国FDA 2014年1-9月批准的罕见病用药情况作一概要介绍。

1 新药

1.1 belinostat（商品名：Beleodaq）

Beleodaq为新分子实体，由Spectrum生物医药公司开发，2014年7月获得批准，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤患者。Beleodaq是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂。一项有129例患者参与的Ⅲ期临床研究显示，使用Beleodaq治疗的患者中有25.8%的患者的病情得到了改善。外周T细胞淋巴瘤是一种罕见、但发展迅速的非霍奇金淋巴瘤，每年导致18 990例患者死亡。Beleodaq治疗的常见不良反应是恶心、疲劳、发热、贫血和呕吐。

1.2 ceritinib（色瑞替尼，商品名：Zykadia）

Zykadia为新分子实体，由诺华制药公司开发，2014 年4月获得批准，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阳性且接受过克唑替尼治疗或不能耐受的转移性非小细胞肺癌患者。Zykadia是ALK抑制剂，对表达棘皮动物微管相关蛋白-4-ALK和核磷蛋白-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服对克唑替尼的耐药性。一项开放性临床研究显示，163例对克唑替尼耐药或不能耐受的患者经Zykadia治疗的总应答率为54.6%。Zykadia治疗的常见不良反应是胃肠道症状，包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛。

1.3 droxidopa（屈昔多巴，商品名：Northera）

Northera为新分子实体，由Lundbeck公司开发，2014年2月获得批准，用于治疗原发性自主神经衰弱（帕金森病、多系统萎缩症和单纯性自主神经衰弱）、多巴胺β-羟化酶缺乏症、非糖尿病性自主神经病变所致有症状的成年神经源性体位性低血压患者的体位性眩晕、头晕或“感觉眼前漆黑”。神经源性体位性低血压是一种罕见的慢性体位性低血压，其发病与帕金森病、多系统萎缩症和单纯性自主神经衰弱有关，主要临床症状包括头晕、头昏眼花、视力模糊、疲劳和站立时晕倒。Northera治疗的最常见不良反应是头痛、头晕、恶心、高血压和疲劳。

1.4 eliglustat（商品名：Cerdelga）

Cerdelga为新分子实体，由赛诺菲及其旗下Genzyme公司联合开发，2014年8月获得批准，用于成年1型戈谢病患者的长期治疗。Cerdelga是一种特异性葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂。戈谢病由溶酶体内酸性β-葡萄糖苷酶缺乏所致，会造成骨骼、骨髓、脾脏、肝脏和肺部的病变。Cerdelga治疗的最常见不良反应是疲劳、头痛、恶心、腹泻、腰痛、四肢疼痛和上腹部疼痛。

1.5 ibrutinib（依鲁替尼，商品名：Imbruvica）

Imbruvica为新分子实体，由Pharmacyclics公司开发，2014年2、7月和2013年11月先后3次获得批准，获准适应证分别是用于接受过治疗、但无效的慢性淋巴细胞白血病、携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤患者的治疗。Imbruvica是一种小分子Bruton酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）抑制剂，能与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性。临床研究显示，111例既往曾接受过治疗的套细胞淋巴瘤患者经Imbruvica治疗的总应答率为65.8%。Imbruvica治疗的最常见不良反应是血小板减少、白细胞减少、腹泻、贫血、乏力、肌骨骼疼痛、上呼吸道感染、皮疹、恶心和发热。

1.6 miltefosine（米替福新，商品名：Impavido）

Impavido为新分子实体，由Paladin公司开发，2014 年3月获得批准，用于治疗12岁以上的由杜氏利什曼原虫引起的内脏利什曼病，由巴西利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫和巴西利什曼原虫巴拿马亚种引起的皮肤利什曼病，以及由巴西利什曼原虫引起的黏膜利什曼病患者。Impavido是美国FDA批准的首个皮肤和黏膜利什曼病治疗药物。利什曼病是由利什曼原虫感染引起、经白蛉叮咬传播的一种热带和亚热带寄生虫传染人畜共患疾病，可致患者皮肤或内脏器官严重损害和坏死。Impavido治疗的最常见不良反应是恶心、呕吐、腹泻、头痛、食欲减退、眩晕、腹痛、瘙痒、昏睡和肝转氨酶水平升高。

1.7 tasimelteon（商品名：Hetlioz）

Hetlioz为新分子实体，由Vanda制药公司开发，2014 年1月获得批准。Hetlioz是一种褪黑激素受体激动剂，用于治疗非24 h睡眠-觉醒障碍患者。非24 h睡眠-觉醒障碍是盲人的一种慢性昼夜节律失调疾病。Hetlioz是美国FDA批准用于治疗该疾病的首个药物。Hetlioz治疗的最常见不良反应是头痛、丙氨酸转氨酶水平升高、恶梦和上呼吸道或尿路感染。

1.8 idelalisib（商品名：Zydelig）

Zydelig为新分子实体，由吉利德科学公司开发，2014年7月获得批准，用于联合利妥昔单抗治疗复发的慢性淋巴细胞白血病、单药治疗曾接受过至少2种系统性治疗的复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发的小淋巴细胞淋巴瘤患者。Zydelig是首个获准上市的口服选择性磷酸肌醇-3激酶-δ抑制剂，能抑制恶性B细胞细胞株和原代肿瘤细胞的增殖并诱导这些细胞凋亡。Zydelig治疗的主要不良反应是腹泻、发热、乏力、恶心、咳嗽、肺炎、腹痛、寒战和皮疹。

2 生物制剂

2.1 C1-esterase inhibitor (recombinant)（重组C1酯酶抑制剂，商品名：Ruconest）

Ruconest由Santarus公司开发，2014年7月获得批准，用于治疗成人和青少年遗传性血管水肿患者的急性发作。Ruconest能够阻断补体系统C1酯酶的作用，从而缓解患者的水肿状况。目前市场上治疗这种疾病的药物还有Firazyr和Kalbitor，但是这两个药物都是针对导致水肿的相关蛋白而不是像Ruconest那样直接针对水肿病因的。Ruconest治疗的最常见不良反应是头痛、恶心和腹泻。

2.2 coagulation factor Ⅸ (recombinant), Fc fusion protein（重组凝血因子Ⅸ Fc融合蛋白，商品名：Alprolix）

Alprolix由Biogen Idec公司开发，2014年3月获得

批准，用于成人及儿童B型血友病患者，以控制和预防出血发作、常规预防防止或减少出血发作的频率以及围术期管理。Alprolix是一种完整的重组融合蛋白，能替代凝血因子Ⅸ而有效止血，是首个可以减少注射频率的B型血友病治疗药物。Alprolix治疗的常见不良反应是头痛和口腔感觉异常。

2.3 antihemophilic factor (recombinant), Fc fusion protein（重组抗血友病因子Fc融合蛋白，商品名：Eloctate）

Eloctate由Biogen Idec公司开发，2014年6月获得批准，用于成人及儿童A型血友病患者，以控制和预防出血事件、常规预防防止或减少出血发作的频率以及围术期管理。Eloctate是一种重组融合蛋白，能替代凝血因子Ⅷ而有效止血，是首个长效A型血友病治疗药物。Ⅲ期临床研究证实了Eloctate在出血控制和预防、常规预防以及围术期管理中的有效性，同时显示其耐受性良好，常见不良反应是关节痛和全身乏力。

2.4 coagulation factor Ⅶa (recombinant) （重组凝血因子Ⅶa，商品名：Novoseven Rt）

Novoseven Rt由诺和诺德公司开发，2014年7月获得批准，用于治疗成人及儿童格兰兹曼血小板机能不全、尤其是对血小板输注抵抗的患者。Novoseven Rt治疗的最常见不良反应是发热、出血、注射部位反应、关节痛、头痛、高血压、低血压、恶心、呕吐、疼痛、水肿和皮疹。

2.5 elosulfase alfa（商品名：Vimizim）

Vimizim由BioMarin制药公司开发，2014年2月获得批准，用于治疗ⅣA型黏多糖沉积症患者。黏多糖沉积症为常染色体隐性遗传疾病，可致患者出现明显的生长迟缓、步态异常和骨骼畸形且逐渐显著，使之大多在20 ~ 30岁间死亡。Vimizim治疗的最常见不良反应是发热、呕吐、头痛、恶心、腹痛、发冷和疲劳。

2.6 metreleptin（商品名：Myalept）

Myalept由Amylin制药公司开发，2014年2月获得批准，用作瘦素缺乏的替代性治疗药物治疗先天性或获得性全身脂肪代谢障碍患者的并发症。Myalept是通过结合并激活人瘦素受体产生药理作用的，但其未被批准治疗艾滋病相关脂肪代谢障碍患者以及虽患有代谢性疾病、但无全身脂肪代谢障碍的患者。Myalept治疗的最常见不良反应是低血糖、头痛、体重减轻和腹痛。

2.7 pembrolizumab（商品名：Keytruda）

Keytruda由默沙东公司开发，2014年9月获得批准，用于治疗接受过ipilimumab治疗的不可切除性或转移性黑素瘤患者。程序性死亡分子-1（programmed death-1, PD-1）是一种细胞膜蛋白组分，可以调节免疫细胞功能。Keytruda是一种单克隆抗体，能结合至PD-1受体而阻断该受体与程序性死亡分子配体-1和程序性死亡分子配体-2的相互作用。临床研究显示，173例黑素瘤患者经Keytruda治疗后约有24%的患者的肿瘤皱缩。Keytruda治疗的最常见不良反应是乏力、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节痛和腹泻。

2.8 ramucirumab（商品名：Cyramza）

Cyramza由礼来公司开发，2014年4月获得批准，用于治疗接受过氟代嘧啶类或铂类药物治疗的不可切除性或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。 Cyramza是人血管内皮生长因子受体-2拮抗剂，能够阻断向肿瘤供血、阻止肿瘤生长。一项有355例患者参与的临床研究显示，Cyramza治疗组患者的总生存期自3.8个月（安慰剂组）延长到5.2个月，无进展生存期也得到延长。Cyramza治疗的常见不良反应是高血压和腹泻。

2.9 siltuximab（商品名：Sylvant）

Sylvant由Janssen生物技术公司开发，2014年4月获得批准，用于治疗艾滋病毒和人疱疹病毒-8检测均为阴性的多中心型巨大淋巴结增生症患者。Sylvant是抗白介素-6单克隆抗体，能靶向并结合人白介素-6。白介素-6是由多种细胞生产的一种多功能细胞因子。多中心型巨大淋巴结增生症与受影响的淋巴结中活化B细胞内的白介素-6的过量生产有关。一项有53例患者参与的临床研究显示，Sylvant治疗组患者的有效率为34%，安慰剂组是0%。Sylvant治疗的常见不良反应是瘙痒、体重增加、皮疹、高尿酸血症和上呼吸道感染。

3 结语

在2014年1-9月美国FDA批准的罕见病用药中，新药申请有14个，占总批准数的60.87%；生物制剂申请有9个，占总批准数的39.13%。在批准的新药申请中，新分子实体有8个，占总批准数的34.78%。此外，美国FDA批准的罕见病用药新药申请中还包括新的配方或制造商mercaptopurine oral solution（巯嘌呤口服液，商

品名：Purixan）和propranolol hydrochloride（盐酸普萘洛尔，商品名：Hemangeol）、新剂型dantrolene sodium suspension for injection（丹曲林钠混悬液注射剂，商品名：Ryanodex）、补充新药申请eltrombopag（艾曲波帕，商品名：Promacta）、医学影像产品ethiodized oil injection（商品名：Lipiodol）和联合用药trametinib and dabrafenib（曲美替尼和达拉菲尼，商品名分别为：Mekinist和Tafinlar）。从批准的罕见病用药的治疗领域看，抗肿瘤药物最多、为10个，占总批准数的43.48%。因为多数罕见病的病理机制明确、药物研发的成功率高且能得到诸多政策的支持，加之药物上市后的价格昂贵、容易进入医保，所以有些制药公司为了追求利益最大化，常常先申请为罕见病用药，随后再慢慢申请其他适应证。这也给在常见病治疗领域竞争激烈的制药公司提供了一种研发模式。

收稿日期：（2014-10-20）

作者简介：**杨苹，女，馆员，主要从事药学情报研究。E-mail: yangping@cpu.edu.cn

文章编号：1006-1533(2015)07-0073-04

文献标识码：C

中图分类号：R97