复合磷酸酯酶肠溶片保肝作用机制综述

于圆圆李忠辉倪娜田海源江卫玲陈燕宋张佑曾训庭*（.上海瀛科隆医药开发有限公司 上海 00040；.松原市中西医结合医院 松原 8000；.青岛黄海制药有限责任公司 青岛 660）

复合磷酸酯酶肠溶片保肝作用机制综述

于圆圆1*李忠辉2倪娜1田海源3江卫玲1陈燕1宋张佑1曾训庭1**
（1.上海瀛科隆医药开发有限公司 上海 200040；2.松原市中西医结合医院 松原 138000；3.青岛黄海制药有限责任公司 青岛 266101）

摘 要复合磷酸酯酶肠溶片在临床上广泛地用于肝病的辅助治疗，本文主要介绍其发挥保护肝脏作用的相关机制。

关键词复合磷酸酯酶肠溶片 保肝作用 作用机制

Review of the hepatoprotective effect of phosphoesterase complex enteric-coated tablet

YU Yuanyuan1*, LI Zhonghui2, NI Na1, TIAN Haiyuan3, JIANG Weiling1, CHEN Yan1, SONG Zhangyou1, CENG Xunting1**
(1. Shanghai Clinical Research Organization for Medicines, Shanghai 200040, China; 2. Songyuan Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine, Songyuan 138000, China; 3. Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co. Ltd., Qingdao 266101, China)

ABSTRACTPhosphoesterase complex enteric-coated tablet is widely used in clinical as adjunctive therapy for liver disease. The mechanisms related to its hepatoprotective effect are mainly introduced in this article.

KEY WORDSphosphoesterase complex enteric-coated tablet；hepatoprotective effect；mechanism

复合磷酸酯酶肠溶片是一种含有多种酶的复合制剂，主要含有磷酸单酯酶、磷酸二酯酶、核苷酸酶、淀粉酶、脱氧核糖核酸酶、精氨酸酯酶、磷脂酶D等多种生物活性物质。由于它的成分及生化功能与天然蛇毒极其相似，又称为“人工蛇毒”[1]。

复合磷酸酯酶肠溶片从大麦芽的须根中提取得到[2]，主要酶成分为磷酸酯酶类，具有磷酸酯酶活性，能催化水解多种磷酸酯类，促进或调解人体新陈代谢。临床研究证明复合磷酸酯酶肠溶片对肝脏疾病疗效较好[3-4]。目前，在临床上主要用于肝炎的辅助治疗。

复合磷酸酯酶肠溶片的活性酶成分可通过调节血脂、抗氧化作用等多种机制，发挥保护肝脏的作用，现对其保护肝脏的机制进行综述。

1 调节血脂作用

当肝内合成甘油三酯(TG)的速度超过将其组合为极低密度脂蛋白并分泌入血液的速度时，便出现肝内TG堆积，造成脂肪肝，影响肝脏的功能。而肝功能下降又会使脂代谢紊乱，加重高血脂，构成恶性循环。因此，脂肪肝与体内脂肪代谢有密切[5]。

磷酸单酯酶具有调节血脂的作用，可水解体内的TG，生成甘油、一磷酸甘油和二磷酸甘油，所形成的甘油经肠道吸收入血，再循环至肝脏参与脂类代谢[6]。

2 调节物质代谢和能量代谢

肝脏病变和肝功能受损可导致多种代谢异常，这些异常反过来会使肝脏进一步损伤。

磷酸二酯酶能将核苷酸转化为生物可利用的高能化合物。这些物质在体内组织中起到蛋白质合成、磷脂合成、多糖合成以及细胞生长、修补、再生、供能等作用，有助于改善机体的物质代谢和能量代谢，加速受损组织的修复和促进功能障碍细胞、缺氧组织恢复正常的生理功能[6]。

淀粉酶作用于可溶性淀粉、直链淀粉、糖元等a-1,4-葡聚糖，水解a-1,4-糖苷键酶。在小肠内促进食物代谢，提高患者的消化能力，增强食欲[6]。

3 抗病毒

肝炎病毒分为甲、乙、丙、丁、戊等不同类型，我国最为常见的肝炎病毒以甲型、乙型和丙型为多见[7]。

5’-核苷酸酶可将核苷酸水解，生成核苷和磷酸。其中生成的三磷酸可抑制肝炎病毒DNA的合成，有一定的抗病毒作用。其对甲肝病毒，可抑制DNA的复制；对丙肝、丁肝、戊肝病毒，可抑制RNA复制[6]。

脱氧核糖核酸酶是催化脱氧核糖核酸（DNA）水解成核苷酸的酶，能选择性的将病毒DNA水解，抑制病毒DNA复制，故有抗乙肝病毒的作用。

4 抗炎、抗水肿

蛋白水解酶能将蛋白质水解，生成氨基酸和长短不同的肽链。这些产物在体内起到抗凝血作用，有助于增加组织通透性并促进水肿消失。另外，蛋白水解酶作用于炎症时，产生纤维蛋白原活性多肽，提高内源性抗蛋白酶活性，促使抗炎多肽生成，并能促进渗出液的再吸收，也以达到抗水肿、炎症作用[6]。

5 增强胞外5’-核苷酸酶(CD73)的功能

肝脏缺血再灌注损伤是临床肝脏外科常见的病理过程，它可使肝代谢解毒功能降低，微循环阻力升高，严重者还可导致肝功能衰竭，直接影响到疾病的预后、手术成功率和患者存活率[8]。近期研究发现，对肝脏组织进行缺血预处理能够激活自然保护途径，减少肝细胞在缺血再灌注中的损伤。

腺苷的产生在肝脏缺血过程中起到保护作用，CD73是肝脏进行缺血预处理过程中腺苷产生的重要控制点。汪海洋等[9]发现，腹腔注射可溶性5’-核苷酸酶可以增强CD73的表达，促进腺苷的产生，进而对大鼠肝脏的缺血再灌注起到保护作用。

6 抗氧化作用

氧化应激主要通过启动膜脂质过氧化改变生物膜功能，与生物大分子共价结合剂破坏酶的活性等，在细胞因子(如TNF-a、NF-kB)的共同作用下引起不同程度的肝损伤，氧化应激在脂肪肝、病毒性肝炎、肝纤维化等肝病中可产生不容忽视的作用[10]。

有研究发现核糖核酸酶具有抑制小鼠肝微粒体脂质过氧化反应的作用[11]。它可以通过抗脂质过氧化反应维持细胞的流动性，保护肝细胞膜，增强肝细胞膜对多种危害因素的抵抗力，同时增加肝细胞微粒体酶的活性，加速肝的解毒能力，保护肝细胞免收损伤。

7 改善肝脏微循环

肝脏微循环障碍是肝病走向肝硬化的一个中间环节，改善肝脏微循环可以使肝脏的氧和营养物质的供给得到提升，从而调动人体的自身免疫功能和再生修复功能，修复受损的肝细胞、恢复肝功能。

精氨酸酯酶通过使血浆纤维蛋白原含量明显降低、血浆凝血酶时间延长、纤维蛋白降解产物增多和阻止凝血酶诱导的血小板聚集，产生抗凝血和降低血液黏度的作用[12]。

5’-核苷酸酶能把AMP和ADP水解成腺苷和磷酸，对由花生四烯酸、ADP以及胶原诱导的人富血小板血浆聚集产生抑制作用[13]。

由以上可推论，复合磷酸酯酶能通过精氨酸酯酶和5’-核苷酸酶两种成分发挥抗凝血作用，改善肝脏微循环，增强肝细胞血供，改善肝细胞营养，有利于肝细胞再生和功能恢复。

8 降低I型胶原水平

肝星状细胞激活并转化为肌成纤维细胞样细胞是肝纤维化发生发展的核心环节。激活的肝星状细胞中的自噬诱导可以通过降低I型胶原蛋白的过度积累阻止肝纤维化过程。

Seo等[14]发现，磷酸酯酶D1可以诱导激活状态的肝星状细胞中的自噬性溶酶体，从而降低中I型胶原蛋白，这表明磷酸酯酶D1有可能成为阻止肝纤维化的替代靶点。

目前常用的保肝药物通过改善受损肝细胞的代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能，达到改善肝脏病理、改善肝脏功能[15]。复合磷酸酯酶片可以通过多种机理发挥保肝作用，多个临床试验证明其疗效好，不良反应低，安全性好。综上所述，将复合磷酸酯酶片作为肝炎的辅助用药具有良好的应用前景。

参考文献

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收稿日期：（2014-12-08）

通讯作者：**曾训庭(1962-)，男，博士，副研究员，从事新药临床试验。E-mail: zeng@incrom.com.cn

作者简介：*于圆圆(1986-)，女，硕士研究生，专业为药物化学。E-mail: ziling1013@126.com

文章编号：1006-1533(2015)05-0030-03

文献标识码：A

中图分类号：R975.5