冠心病中医证型与血浆vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB、6-keto-PG关系的临床研究*21α

顼志兵，汪卫东，张莉芬，李 俊，王 毅，奚希相，朱 杰，马金苗，贾晶莹，张丽葳，顾仁樾

(1.上海市第七人民医院急诊科，上海 200137;2.上海市徐汇区中心医院实验中心，上海 200031; 3.上海中医药大学附属龙华医院心内科，上海 200032)

冠心病中医证型与血浆vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB、6-keto-PG关系的临床研究*21α

顼志兵1，汪卫东1，张莉芬1，李 俊1，王 毅1，奚希相1，朱 杰1，马金苗1，贾晶莹2，张丽葳1，顾仁樾3

(1.上海市第七人民医院急诊科，上海 200137;2.上海市徐汇区中心医院实验中心，上海 200031; 3.上海中医药大学附属龙华医院心内科，上海 200032)

目的:探讨血浆vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB2、6-keto-PGF1α与冠心病中医证型的关系。方法:将152例冠心病患者辨证分为心血瘀阻、痰阻心脉、阴寒凝滞、心肾阴虚、气阴两虚、阳气虚衰，测定血浆vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB2、6-keto-PGF1α值。结果:心血瘀阻、痰阻心脉、心肾阴虚、气阴两虚4型血浆vWF、Ps、FIB、TXB2水平明显升高，心血瘀阻、痰阻心脉2型高于心肾阴虚、气阴两虚2型，心血瘀阻、痰阻心脉、心肾阴虚、气阴两虚4型血浆6-keto-PGF1α水平明显降低，心肾阴虚、气阴两虚证型2型低于心血瘀阻和痰阻心脉2型。各证型血浆hs-CRP水平比较差异无统计学意义。结论:提示心肾阴虚、气阴两虚两型病机为炎症损伤血管内皮，心血瘀阻、痰阻心脉是炎症损伤血管内皮基础上，抗血栓能力下降，导致动脉粥样硬化。

冠心病;中医证型;P－选择素;冯维尔布兰德因子;高敏C反应蛋白;纤维蛋白原

本文通过对冠心病患者中医证型与血浆vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB2、6-keto-PGF1α水平的相关性临床对照研究，以期为冠心病的中医辨证分型提供客观依据。

1 临床资料

1.1 一般情况

选取冠心病患者152例，均为上海中医药大学附属龙华医院心内科住院病人。另设对照组31例，其中男17例，女14例，年龄(68±11.2)岁，经体检及胸透、心电图、血常规、尿常规、血糖、肝肾功能等常规理化检查，评定无心、脑、肾、肺和内分泌等主要脏器系统的器质性病变体检和门诊就诊者。

冠心病组分为心血瘀阻、痰阻心脉、阴寒凝滞、心肾阴虚、气阴两虚、阳气虚衰6组。各中医辨证分型组在性别、年龄及冠心病的其他危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症)比较差异无统计学意义(P＞0.05)，其中阴寒凝滞、阳气虚衰例数较少，无统计学意义。

1.2 西医诊断标准

参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》制定。

1.3 中医诊断、证候判定标准

参照《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》及高等医药院校《中医内科学》的冠心病中医辨证标准，根据临床实际分为心血瘀阻证、痰阻心脉证、阴寒凝滞证、心肾阴虚证、气阴两虚证、阳气虚衰证6组。证候诊断时具有胸痛、胸闷主症之一，其他症具有2项及舌脉支持者即可诊断。

1.4 纳入标准

符合冠心病诊断标准及中医证候诊断标准的住院患者。

1.5 排除标准

经检查为其他心脏病、重度神经官能症、更年期证候、甲状腺疾病、胃及食管返流、颈椎病所致胸痛者;患有肝、肾、造血系统等严重原发性疾病及牛皮癣、精神病患者;妊娠或哺乳期妇女;近期用抗癌药(甲氨喋呤等)、抗惊厥药(卡马西平、苯妥英钠)、维生素者及麻醉剂N2O者;中医辨证两型兼见无主次之分或三型并见证型复杂者不入选。

2 方法

2.1 血样的采集

所有研究对象均在确诊后进行标本采集。空腹抽取静脉血2 ml，分别置于不抗凝的有机玻璃管内，含有1/10体积0.109 mol/L枸橼酸钠抗凝液的试管内，含有抑肽酶30 ul、10%乙二胺四乙酸钠盐(EDTA-Na)40 μL的预冷试管中，于4℃冰箱贮存，4 h内低温离心(10 min 3000 r/min)，收集上清液，于－20℃冰箱贮存备用。

2.2 观察指标的测定

血浆vWF测定采用酶联免疫吸附双抗体夹心法，血浆 hs-CRP测定采用免疫透射浊度法，血浆TXB2、6-keto-PGF1α测定采用放射免疫法，血浆 Ps测定采用流式细胞术法，FIB测定采用免疫浊度法。

2.3 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差(±s)表示。由于hs-CRP水平不符和正态分布，经对数转换后进行比较。多组间比较用单向方差分析(One-way ANOVA)，方差齐时用LSD法，方差不齐时用Tambane’s T2法。

3 结果

3.1 冠心病各证型组血浆vWF、Ps、FIB比较

表1显示，心血瘀阻、痰阻心脉、心肾阴虚、气阴两虚4型血浆vWF、Ps、FIB水平较对照组明显升高(P＜0.05)。心血瘀阻、痰阻心脉型血浆vWF、Ps、FIB水平均高于心肾阴虚、气阴两虚型(P＜0.05)，心血瘀阻与痰阻心脉、心肾阴虚与气阴两虚组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 冠心病各证型组血浆vWF、Ps、FIB比较(±s)

表1 冠心病各证型组血浆vWF、Ps、FIB比较(±s)

注:与对照组比较:*P＜0.05;与心血瘀阻组比较:☆P＜0.05;与痰阻心脉组比较:△P＜0.05;与心肾阴虚组比较:◇P＜0.05;与气阴两虚组比较:□P＜0.05

组 别 例数 vWF(%) Ps(%) FIB(g/L)＊☆△31 93.66±34.78 2.84±1.19 2.88±0.87心血瘀阻 45 155.64±37.06＊◇□ 15.98±8.12＊◇□ 5.31±1.38＊◇□痰阻心脉 37 148.86±42.56＊◇□ 14.66±5.98＊◇□ 5.34±1.45＊◇□心肾阴虚 39 116.21±39.22＊☆△ 9.23±7.45＊☆△ 4.69±1.52＊☆△气阴两虚 31 114.03±36.01＊☆△ 9.31±7.09＊☆△ 4.53±1.03对照组

3.2 冠心病各证型组血浆hs-CRP水平的比较

表2显示，心血瘀阻、痰阻心脉、心肾阴虚、气阴两虚4型血浆hs-CRP水平较对照组明显升高(P＜0.05)，心血瘀阻、痰阻心脉、心肾阴虚、气阴两虚血浆hs-CRP水平组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表2 冠心病各证型组血浆hs-CRP水平的比较

3.3 冠心病各证型血浆TXB2、6-keto-PGF1α水平比较

表3显示，心血瘀阻、痰阻心脉、心肾阴虚、气阴两虚4型血浆TXB2水平较对照组明显升高(P＜0.05)。心血瘀阻、痰阻心脉型血浆TXB2水平均高于心肾阴虚、气阴两虚型(P＜0.05)，心血瘀阻与痰阻心脉、心肾阴虚与气阴两虚之间血浆TXB2水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

心血瘀阻、痰阻心脉、心肾阴虚、气阴两虚4型血浆 6-keto-PGF1α水平较对照组明显降低(P＜0.05)。心血瘀阻证、痰阻心脉型血浆6-keto-PGF1α均低于心肾阴虚、气阴两虚型(P＜0.05)，心血瘀阻与痰阻心脉、心肾阴虚与气阴两虚组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 冠心病各证型血浆TXB2、6-keto-PGF1α水平比较(±s)

表3 冠心病各证型血浆TXB2、6-keto-PGF1α水平比较(±s)

注:与对照组比较:*P＜0.05;与心血瘀阻组比较:☆P＜0.05;与痰阻心脉组比较:P＜0.05;与心肾阴虚组比较:◇P＜0.05;与气阴两虚组比较:□P＜0.05

组 别 例数 TXB2(pg/ml) 6-keto-PGF1α(pg/ml) 31 83.30±14.51 81.23±15.93心血 瘀 阻 45 204.42±21.98＊◇□ 56.75± 7.95＊◇□痰阻 心 脉 37 203.84±21.14＊◇□ 57.44± 8.03＊◇□心肾 阴 虚 39 179.93±37.93＊☆△ 50.67± 9.03＊☆△气阴 两 虚 31 176.89±36.29＊☆△ 51.29± 7.23对照组＊☆△

4 讨论

动脉粥样硬化是CHD的最主要病因，其机制至今尚未完全阐明，但主要学说有内皮细胞损伤反应学说、血小板聚集与血栓形成学说、脂质浸润学说和细胞相互作用学说。动脉粥样硬化的形成很可能是多种因素共同作用的结果，这些学说互相渗透。

P－选择素(Ps)属于细胞黏附分子中选择素家族。当血小板和内皮细胞缺氧与炎症介质刺激时，Ps表达于内皮细胞和血小板表面［1］。通过其配体PSG-1介导血小板黏附于内皮细胞及血小板－中性粒细胞、血小板－单核细胞连接，启动血栓形成过程［2］。血浆Ps增高内皮损伤和血小板活化的特异性指标［3］，冠心病患者Ps水平升高能够反映病情的严重性，且预示患者1年内发生心血管事件的危险性增加［4］。

冯维尔布兰德因子(vWF，血管性血友病因子)是由血管内皮细胞和巨噬细胞合成分泌的一种多聚糖蛋白，在介导血小板黏附、聚集和血栓形成中起着重要作用，vWF水平在某种程度上反映了内皮细胞的功能状态和结构完整与否。近年大量的临床研究表明，vWF和缺血性心脏病密切相关［5-6］。

实验室及临床资料显示，炎症在动脉粥样硬化的形成及发展中起关键作用。10个前瞻性研究［7］一致证实，hs-CRP是健康人群首发冠脉事件的强力预 测 物。 高 敏 (hight-sensitivity) 或 超 敏(ultersensitivity)CRP能较好地预测心脏危险［8］。

大量临床和流行病学研究资料证实了血浆纤维蛋白原(FIB)水平升高是 CHD的独立危险因素［9-10］。TXA2/PGI2失衡是冠脉痉挛、血栓形成和动脉粥样硬化发生的重要环节，反映血管内皮细胞的舒缩功能。临床上TXA2/PGI2水平由其代谢产物TXB2/6-keto-PGF1α反映。

从以上资料可以看出，vWF、Ps、hs-CRP和缺血性心脏病密切相关，血浆FIB水平升高是CHD的独立危险因素。血浆Ps、vWF、TXB2、6-keto-PGF1α既是内皮损伤的指标，又是血小板活化的特异性指标。Hs-CRP是炎症标志物，对心血管疾病具有预测价值。上述因子在动脉粥样硬化的不同阶段，通过不同的途径相互影响、互相渗透，共同促使粥样斑块的形成。

中医学认为“本虚标实”是冠心病的发病之本。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治疗九》用“阳微阴弦”作了高度概括［11］。“阳微”是指本虚，即年老体衰，心、脾、肾阳气的虚衰。“阴弦”是言寒饮、痰浊、气滞、血瘀等标实之邪。在本虚的基础上，加之调摄不慎、寒邪侵犯、劳逸失度、饮食不节、过食肥甘等因素，导致寒饮、痰浊、气滞、血瘀等标实之邪痹阻心脉而发病。

由此可见，冠心病的根本病机是本虚标实。本虚标实病证于疾病后期较为多见，易引起虚损与痰瘀互为影响的恶性循环。血浆vWF、TXB2、Ps、hs-CRP、FIB水平升高，被视为病理产物，促进动脉粥样硬化的形成，类似中医致病因素。其病机是机体正气亏虚，尤其是心肾阴虚或气阴两虚，无力推动血脉运行，病久则形成痰湿瘀血，使痰瘀互结，这是邪实停聚的病理过程。而血浆6-keto-PGF1α具有抗动脉粥样硬化能力，近似中医抗病、康复能力［12］。6-keto-PGF1α合成与释放的减少，能恢复机体正气，提高人体的抗病能力。冠心病的发生正是由于vWF、TXB2、Ps、hs-CRP、FIB等致病因素增强，6-keto-PGF1α等抗病能力减弱，两者之间的平衡被破坏所致，进一步说明冠心病本虚标实基本病机的实质。

研究表明，几乎所有危险因素在导致粥样硬化发生的过程中都有一个炎症反应的过程［13］。本研究各证型组hs-CRP水平增高表明，冠心病是对内皮损伤的一个长期炎症反应，存在共同作用机制—内皮毒性作用，与文献报道一致，说明各型的共同病机是正气虚弱、邪毒內侵、痰瘀互结、本虚标实。

本临床研究表明，心肾阴虚、气阴两虚两型主要病机是通过炎症损伤内皮细胞的功能所致;而心血瘀阻、痰阻心脉则是在炎症损伤内皮细胞基础上，内皮细胞抗血栓能力下降，血管平滑肌细胞增生，导致动脉粥样硬化和血栓形成。冠心病本虚标实病机与血浆vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB2、6-keto-PGF1α水平非常密切。因此，在临证时心血瘀阻和痰阻心脉证以祛邪为主，应给予活血化瘀、化痰逐瘀;心肾阴虚和气阴两虚证以补虚为主，治宜益气养阴、补肾固本。

［1］Zingarelli B，Salzman AL，Szabo C.Genetic disruption of poly (AD P-ribose)synthetase inhibits the expression of P-selectin and intercellular adhesion molecule-1 in myocardial ischemia/ reperfusion injury［J］.Circ Re s，1998，83(1):85-94.

［2］胡高频，张文秀.P-选择素与心肌缺血再灌注损伤［J］.国外医学·心血管疾病分册，2001，28:26-29.

［3］水华，成悌楠.P-选择素在心血管疾病中的应用价值［J］.心血管病学的进展，2001，22(3):165.

［4］Chen WS，Chen SJ，Lee CC，et al.Plasma P-selectin predicts long-term cardiovascular events in hospitalized patients with suspected coronary artery disease and preserved left ventricular function:a 10-year follow-up study［J］.Biomed J，2013，36 (3):137-143.

［5］Briede JJ，Wielders SJ，Heemskerk JW，et al.Von Willebrand factor stimulates thrombin induced exposure of procoagulant phospholipids on the surface of fibrin adherent platelets［J］.J Thromb Haemost，2003，1(3):559-565.

［6］Vanhoorelbeke K，Ulrichts H，Schoolmeester A，et al.Inhibition of platelet adhesion to collagen as a new target for antithrombotic drugs［J］.Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord，2003，3(2):125-140.

［7］Rafai N，Ridker PM.High sensitivity C-reactive protien:a novel and promising marker of coronary heart disease［J］.Clin Chem，2001，47:403-411.

［8］Ridker PM.High-sensitivity C-reactive protein，inflammation，and cardiovascular risk:from concept to clinical practice to clinical benefit［J］.Am Heart J，2004，148(1 Suppl):S19-26.

［9］Koenig W.Fibrinogen in cardiovascular disease:an update［J］.Thromb Haemost，2003，89(4):601-609.

［10］Orem C，Durmus I，Kilinc K，et al.Plasma fibronectin level and its association with coronary artery disease and carotid intimamedia thickness［J］.Coron Artery Dis，2003，14(3):219-24.

［11］李克光，杨百茀.金匮要略讲义［M］.上海:上海科学技术出版社，1985:94.

［12］李莘田，唐福明.冠心病心绞痛患者尿中前列腺素含量与中医证型的相关研究［J］.山东中医学院学报，1995，19(4): 231-234.

［13］徐也鲁.动脉粥样硬化－一种慢性炎症过程［J］.中国动脉粥样硬化杂志，2001，9(2):93-95.

Clinical Research on Expression of vWF，Ps，hs-CRP，FIB，TXB2，6-keto-PGF1αof Differential TCM Syndrome of Coronary Heart Disease

XU Zhi-bing1，WANG Wei-dong1，ZHANG Li-feng1，LI Jun1，WANG Yi1，XI Xi-xiang1，ZHU Jie1，MA Jin-miao1，JIA Jing-ying1，2，ZHANG Li-wei1，GU Ren-yue3
(1.Shanghai Seventh People’s Hospital，Shanghai 200137，China;2.Central Hospital of Xuhui District，Shanghai 200031，China;3.Longhua Hospital Affiliiated to Shanghai University of Ttraditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China)

Objectives:To study relationship between TCM syndrome types of coronary heart disease(CHD)and plasma vWF(von willebrand’s factor)，Ps(P-selectin)，Hs-CRP(hight-sensitivity C-reactive protein)，TXB2(thromboxane B2)，6-keto-PGF1α(6-keto-prostaglandin F1 alpha)，and guide the treatment based on syndrome differentiation of CHD.Methods:The patients with CHD were divided into 6 groups，such as stagnation of heart vessel，retention of phlegm in heart vessel，stagnation of qi due to cold，yin deficieney of heart and kidney，deficieney of both qi and yin，deficieney of both yang and qi.Levels of plasma vWF，Ps，hs-CRP，FIB，TXB2，6-keto-PGF1αwere determinated.Results:Plasma vWF，Ps，FIB，TXB2，hs-CRP levels of stagnation of heart vessel group，retention of phlegm in heart vessel group，yin deficieney of heart and kidney group，deficieney of both qi and yin group were significantly higher than that of control group respectively.Plasma 6-keto-PGF1αlevels of the four groups were also significantly lower than that of control group.Plasma vWF、Ps、FIB、TXB2levels of stagnation of heart vessel group，retention of phlegm in heart vessel group were statistically higher than those of yin deficieney of heart and kidney group，deficieney of both qi and yin group.Plasma 6-keto-PGF1αlevels of yin deficieney of heart and kidney group，deficieney of both qi and yin group were significantly lower than those of stagnation of heart vessel group，retention of phlegm in heart vessel group.There was no statistical difference of plasma hs-CRP of four groups respectively.Conclusion:Two type of deficiency of both qi and yin of heart and kidney is primarily by endothelial cell function in inflammatory injury，blood stagnation and phlegm blocking heart vessel is based on the inflammatory injury of endothelial cells，decrese the antithrombotic capability of Ecs and promote the extent of atherosclerosis.

Coronary heart disease;Syndrome differentiation of TCM;Von willebrand’s factor;P-selectin;Fibrinogen

R541.4

B

1006-3250(2015)01-0066-03

2014-11-29

山西省科技项目(0410789-1)-血浆同型半胱氨酸与冠心病中医证型的关系及致病机制研究;上海市教委资助项目(06CZ021)-银杏叶对高同型半胱氨酸血症内皮功能受损的干预作用及其机制实验研究。

顼志兵(1969-)，男，山西左云人，副主任医师，医学博士，从事心血管疾病及急危重病的中西医结合基础与临床研究。