舒血宁注射液辅助治疗冠心病不稳定性心绞痛有效性系统评价*

周英武，谢雁鸣，王连心△，王智耀，杨 薇

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700; 2.北京鼓楼中医医院，北京 100009;3.中国中医科学院眼科医院，北京 100040)

舒血宁注射液辅助治疗冠心病不稳定性心绞痛有效性系统评价*

周英武1，2，谢雁鸣1，王连心1△，王智耀3，杨 薇1

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700; 2.北京鼓楼中医医院，北京 100009;3.中国中医科学院眼科医院，北京 100040)

目的:系统评价舒血宁注射液治疗冠心病不稳定性心绞痛的有效性。方法:检索CNKI、万方、VIP、CMB以及Cochrane library、Pubmed、Embase网站，全面收集舒血宁注射液治疗不稳定性心绞痛所有类型的临床研究。纳入随机/半随机对照试验，采用Revman 5.2软件进行统计分析。结果:共纳入24个研究2371例不稳定心绞痛的随机/半随机对照研究。症状加硝酸甘油用量方面，6项研究的2个亚组分析均有统计学意义(RR值为1.23和1.37)。心电图改善方面，11项研究的4个亚组分析均有统计学意义(RR值分别为1.29、1.25、1.24、1.56)，未发现严重的不良反应/不良事件。结论:常规治疗基础上加用舒血宁注射液，可降低心绞痛症状和硝酸甘油用量，改善心电图表现，提示其能进一步减轻心肌缺血的状况，且临床应用较为安全。

舒血宁;冠心病;Meta分析;系统评价;不良反应

冠心病心绞痛是一种由于心肌血液供应不足引起短暂心肌缺氧缺血、造成心肌坏死的一种临床综合征，主要由高血脂状态、血液高黏状态导致动脉管壁粥样硬化、血管狭窄、供血不足引起，属于中医胸痹心痛范畴，其发病属邪痹心络、气血不畅、络脉瘀阻、心络挛急、心脉不通［1，2］。银杏叶性平，味甘、苦、涩，归心、肺经，其有活血化瘀、止痛之功［3］。舒血宁是从银杏叶中提取的纯天然药物，其主要成分包括银杏叶黄酮甙、银杏叶内酯和银杏新内酯，具有改善冠脉供血、调节血脂等作用［4］。目前，临床上舒血宁注射液在治疗冠心病心绞痛(尤其是不稳定性心绞痛)方面已得到广泛应用。本研究旨在系统评价舒血宁注射液辅助治疗冠心病不稳定心绞痛的疗效，为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索数据库包括中文数据库和外文数据库。检索年限从药品上市到2014年5月2日。中文文献检索中国知网数据库(China National Knowledge Infrastructure Database，CNKI)、重庆维普中文科技期刊数据库 (Chongqing VIP Chinese Science andTechnology Periodical Database，VIP)、中国生物医学文献数据库网络版(Chinese Biomedical Literature Database，CBM)和万方数据(Wanfang Data)。外文文献检索PubMed，Embase和Cochrane图书馆(2014年第4期)。中英文文献检索都采用主题词和自由词结合的方式进行检索。中文检索关键词包括“舒血宁”、“银杏叶提取物”和“心绞痛”等;英文关键词以“shuxuening”，“shu xue ning”，“Ginkgo Leaf”，“Folium Ginkgo”，“Chineseherbmedicine”和“angina pectoris”。并根据各个数据库的具体情况，分别选择主题词、关键词、自由词等多种检索方式，确保检索的系统性。检索式为“病名”AND“药物名”。

1.2 纳入标准

研究纳入随机对照试验或半随机对照试验，是否盲法不限，语种限制为中英文。纳入标准:文献须为舒血宁注射液辅助治疗冠心病心绞痛的随机及半随机对照试验;研究对象为依国内外相关诊断临床检查标准确诊的冠心病心绞痛患者，年龄性别不限;具有临床症状总有效率、心绞痛临床疗效及心电图临床疗效相关指标的检测;主要结局指标为心肌梗死发生率，经皮冠状动脉腔内血管成形术接受率以及不良反应发生率;次要指标为心绞痛症状、发作次数改善和心电图改善，硝酸甘油用量减低等;治疗组干预措施在常规治疗的基础上加用舒血宁注射液，用药方式为静脉滴注，对照组为常规治疗，常规治疗除静卧、吸氧、镇静、止痛外，一般包括拜阿司匹林抗血小板聚集、硝酸酯类扩管、他汀类降脂调脂、β受体阻滞剂改善预后，低分子肝素皮下注射抗凝治疗等。

1.3 排除标准

体外试验及细胞试验等基础研究;除常规治疗外，加用其他治疗方法而影响治疗因果关系判断;冠心病稳定型心绞痛;干预措施为银杏叶的其他剂型，如片剂、胶囊、滴丸、软胶囊等;评价指标不明确;数据不完整或错误者;重复报告者。

1.4 质量评价与资料提取

文献筛选、资料提取及质量评价均为2人独立进行，并对结果进行比对，如有分歧通过咨询第三方专家解决。质量评价采用 Cochrane Reviewer’s Handbook5.0评价标准，对随机分配方法、分配隐藏、盲法、不完整资料、选择性报告偏倚和其他偏倚来源等6个方面内容进行评价。制定资料提取表，主要包括研究的一般情况、受试者基线资料、干预措施、结局指标等内容提取资料，通过该表提取数据。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析，计数资料采用风险比(RR)，计量资料采用加权均数差(Weighted mean difference，WMD)，两者均以95%可信区间(CI)表示。当纳入研究异质性检验结果P＞0.05时，采用固定效应模型做Meta分析;当纳入研究异质性检验结果P＜0.05时，采用随机效应模型并分析异质性原因。

2 结果

2.1 数据库检索结果

图1显示，通过对国内外7个数据库的检索，初步获得文献1488篇，全部为中文文献。通过对文章标题、作者、发表杂志的对比，排除重复文献后剩余1117篇。阅读标题和摘要后排除治疗用药不符文献81篇，重复发表文献15篇，研究类型非随机对照或半随机对照文献71篇，舒血宁非注射液剂型文献12篇，后剩余文献212篇。进一步阅读全文后排除疗效评价标准与本系统评价纳入标准不一致者77篇，治疗组与对照组基础治疗方案不一致者57篇，治疗方案、结果数据不完整者28篇，治疗用药虽然为银杏叶提取物注射液但非舒血宁者6篇。排除所有不符合标准的文献后，纳入研究共24项，包括21项随机对照试验和3项半随机对照试验。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般特征和质量评价

24个研究共纳入2371例受试者，试验组和对照组分别为1227例和1144例，最大样本量为160例，最小为52例，所有结局指标均为住院期间发生情况。28个研究中有2个按就诊顺序分组，1个按住院号分组，其他仅有随机字样而未描述具体方法。所有研究均未提及分配隐藏及盲法，除1项研究报告有7例患者因故退出外，其余均未报告有无人员丢失情况及使用意向性分析。所有研究未报告是否有选择偏倚和其他偏倚来源，24篇纳入研究均属于质量较低的研究。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛症状加硝酸甘油用量降低情况

对6项符合条件的研究［7，11-13，22，32］进行分析，以心绞痛同症状及硝酸甘油用量降低50%的发生率以及降低80%的发生率分成2个亚组。第1个亚组异质性检验，χ2=0.65，df=5，P=0.99(P＞0.1)，I2=0%;第2个亚组异质性检验χ2=0.73，df=11，P=0.98(P＞0.1)，I2=0%。2亚组均可采用固定效应模型进行Meta分析(结果见图5)。合并效应量的估计，第一亚组:RR=1.23，95%CI(1.13，1.33)，显著性检验Z=5.03(P＜0.0001);第2亚组:RR=1.37，95%CI(1.11，1.69)，显著性检验Z =2.94(P=003)。统计结果表明差异显著，加用舒血宁注射液治疗改善心绞痛及降低硝酸甘油用量方面优于常规治疗。

图2 心绞痛症状加硝酸甘油用量降低率的森林图

2.3.2 心电图改善 根据纳入标准，有11项研究符合纳入标准，由于其中1项研究［23］的结果为病例组和对照组有效率均为100%，考虑其真实性存疑，故不予进行分析。对其余符合条件的10项研究［5，6，8-12，17，19，28］进行分析，根据其对治疗后 ST段回升电压及T波改善标准的具体标准分为4个亚组。异质性检验，所有亚组I2值均小于50%，P值均大于0.1，可采用固定效应模型。合并效应量的估计，第1亚组:RR=1.29，95%CI(1.05，1.59)，显著性检验Z=2.38(P=0.02);第2亚组:RR= 1.25，95%CI(1.11，1.42)，显著性检验Z=3.54(P =0.0004);第3亚组:RR=1.24，95%CI(1.08，1.41)，显著性检验Z=3.16(P=0.002);第4亚组:RR=1.56，95%CI(1.22，2.0)，显著性检验Z =3.52(P=0.004)，证明2组间比较差异有统计学意义。在各种心电图标准下，加入舒血宁改善心电图效果均优于对照组。

2.4 安全性结果

纳入的24个研究中，有8个研究报道了治疗过程中受试者出现不适症状和实验室指标异常。5项研究中报道了皮疹、皮下瘀斑、牙龈出血、头晕伴面部潮红等症状，以上症状在2组均有出现，且人数接近。考虑上述不良反应/事件与舒血宁注射液无直接关系。有2项研究报道病例组出现头晕、头晕伴乏力，分别为1例和2例。由于病例组的治疗方案包括多种药物且未说明上述症状出现哪种药物使用之后，故无法明确判断其是否与舒血宁注射液有关。有2项研究中各出现1例受试者APTT延长2倍，无出血等其他表现，但文中未说明受试者属于哪组，故无法直接判断其是否为舒血宁注射液导致的不良反应/不良事件。所有不良反应/不良事件包括皮肤反应24例，循环系统反应4例，神经系统反应3例，血液系统反应6例。

图3 心电图改善率的森林图

3 讨论

3.1 有效性

通过本研究分析的结果可以看出，舒血宁注射液辅助治疗不稳定性心绞痛，对于改善心绞痛症状和降低硝酸甘油使用量，以及心电图ST段和t波改善方面，明显优于对照组。心电图ST段回升和t波变浅意味着心肌缺血状况的改善，心绞痛症状和硝酸甘油使用量降低亦是如此。由此可见，在基础治疗的基础上加用舒血宁注射液治疗不稳定型心绞痛，能进一步改善心肌缺血情况，效果明显优于基础治疗方案。

3.2 安全性

本系统评价对纳入的舒血宁注射液辅助治疗不稳定性心绞痛的临床试验进行了安全性研究。所有28项研究2671例受试者中有42例出现头晕、皮疹、瘀斑等症状，无严重不良反应发生。除2例APTT延长2倍外，其他受试者肝肾功能、凝血等实验室指标无明显异常。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》的标准，无严重不良反应。但纳入的研究在记录安全性信息方面，仍存在一些问题，如信息记录不完整、未说明不良反应具体发生在哪个药物使用之后、试验结束后未进行进一步的随访等，不利于判断不良反应与观察药物的关系以及是否存在迟发不良反应。

3.3 启示

本研究在进行系统评价的同时也发现目前研究中存在的一些问题，这些问题的解决能够进一步提高Meta分析等二次研究的质量和可信度［29］。首先，建议今后的临床研究能够充分描述随机方案和盲法试验方案的细节，以提高研究的质量［30-31］。其次，对于年龄性别等基线资料应采用标准的格式体现。再次，在制定疗效评价标准时，需要严格依照相关的公认标准，如果需要对其进行改动，请给出相应的理由，否则不利于读者对结果的理解和解读。以心电图的改善为例，治疗后ST段电压回升幅度是重要的疗效指标，虽然目前共识认为［32］回升0.05 mV为有效标准，但临床研究中以0.5 mV、0.1 mV、0.01 mV为标准者众多，且原因不得而知。对于安全性结果即不良反应事件，需要详细记录其发生的时间和患者的信息等细节，以利于其性质的判定。不稳定心绞痛是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的中间状态，易发展成急性心肌梗死和猝死。在治疗不稳定性心绞痛的临床研究中，心梗发生率和针对其紧急治疗(PTA术)的接受率是较为重要的指标和评价标准，而目前该方面的研究中却普遍缺乏相关信息，建议今后临床研究中能将上述指标作为观察内容的一部分，从而为研究结论提供更有利的支持。

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Meta-Analysis of Therapy Plan Assisted by Shuxuening Injection on Coronary Heart Disease with Unstable Angina Pectoris

ZHOU Ying-wu1，2，XIE Yan-ming1，WANG Lian-xin1△，WANG Zhi-yao3，YANG Wei1
(1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2.Bei Jing Gu Lou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100005，China; 3.Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100040，China)

Objective:To evaluate the efficacy of therapeutic plan assisted by Shuxuening Injection by systemic review.Method:The randomized controlled trials(RCTs)and quasi-RCTs of basic therapeutic plan recommended by guidelines combined with Shuxuening Injection on patients with Unstable Angina Pectoris were searched in China National Knowledge Internet(CNKI)，Wanfang database，China Biology Medicine(CBM)，VIP database，Cochrane library，Pubmed and Embase.The Cochrane handbook Scale was used to extract the data and Revman 5.2 software was adopted to analyze them.Result:In this study，28 RCT or quasi-RCT studies with 2671 case involving Unstable Angina Pectoris was included.For analysis on attack frequency of Angina Pectoris plus consumption of nitroglycerin，2 subgroups from 6 researches both showed significant difference and their RR value were 1.23 and 1.37.As for ECG improvement analysis，4 subgroups from 11 researches all indicated statistical significance and their exact data was 1.29，1.25，1.24，1.56 respectively.None serious adverse effect/event was found.Conclusion:It is effective to alleviate symptoms of Angina Pectoris as well as reduce dose of nitroglycerin，improve Electrocardiogram result by adding Shuxuening Injection to basic therapy plan which indicate that it further relieve the ischemic situation of myocardial muscle.Moreover，it is safety in clinical application.

Shuxuening Injection;coronary heart disease;meta analysis;system review;adverse reaction

R541.4

A

1006-3250(2015)01-0062-04

2014-10-17

国家“重大新药创制”科技重大专项(2009XZ09520-030)

△

王连心，女，副研究员，医学博士，从事中医诊疗规范化及疗效再评价研究，Tel:010-64014411-3316，E-mail: wanglianxin_tcm@126.com。