改善子宫内膜容受性的治疗对策

郭松，牛志宏，冯云

（上海交通大学医学院附属瑞金医院生殖医学中心，上海 200025）

随着辅助生殖技术的发展，虽然回收卵母细胞的数量和获取胚胎的数量、质量有了较大的提高，但在欧洲，妊娠率和分娩率仍徘徊在29%和20%［1］，而在美国则为39%和32%［2］。妊娠的标志事件即是胚胎着床，但是着床是一个多步骤高度协调的事件，任何一步出现问题均可导致着床失败。子宫内膜容受性是指子宫内膜对囊胚的接受能力［3］。在导致着床失败的诸多因素中，子宫容受性因素约占2／3［4］。如何提高子宫内膜容受性，成为我们临床工作中亟待解决的问题。本文对改善子宫容受性的治疗方法进行总结、分析，以指导临床工作，提高患者的临床妊娠率。

一、宫腔镜探查与子宫内膜搔刮

国外有报道，25%的不孕患者宫腔内存在病理性改变［5］，子宫内膜的病理改变可以影响妊娠结局。宫腔镜检查由于其灵敏度高和特异性强，广泛应用于临床。宫腔镜检查可以明确宫腔内有无异常改变，如子宫内膜息肉、粘膜下肌瘤、宫腔粘连等，同时可以对病灶进行治疗。

胚胎的成功着床，需要两个条件：局部的炎症反应及血管形成［6］。宫腔镜下的内膜搔刮满足了这两个条件，从而提高了胚胎着床率并改善了妊娠结局［7］。有文献报道称，对于反复移植失败的患者，刮宫可以提高胚胎着床率及妊娠率［8］，实验选取134名患者进行随机对照研究，其中实验组45 名，IVF-ET 治疗前刮宫治疗，其余89 名为对照组，IVF-ET 前未行刮宫治疗，两组患者均移植相同数目的胚胎，最终，实验组和对照组的胚胎着床率分别为27.7%和14.2%（P＝0.00011），临床妊娠率为66.7%和30.3%（P＝0.00009），抱婴率为48.9%和22.5%（P＝0.016）。刮宫治疗后临床结局的改变可能与以下几个因素有关：去除不规则增生组织及局部病灶组织；促进子宫内膜细胞增生和分化，调剂血管舒缩活动，增加子宫内膜血液循环；催进子宫内膜蜕膜化，有利胚胎着床。分子机制方面，子宫内膜搔刮可以使细胞因子、生长因子分泌增多，例如白血病抑制因子、白介素-11和肝素结合表皮生长因子等［7］。

我们在临床工作中，也发现类似结果，对于反复移植失败的患者，通过宫腔镜检查可以明确诊断，同时进行内膜搔刮治疗，提高了妊娠率（文章在撰写过程中，未发表），值得我们在临床工作中推广。

二、改善子宫内膜局部血液循环

丰富的毛细血管网对卵泡的生长和功能性黄体的形成是必需的。子宫内膜和胎盘生长的同时也伴随着大量血管的发生。因此，子宫内膜充足的血液供应是胚胎着床所必须的。目前用于改善子宫内膜血运的药物主要有以下几种：

西地那非，又名“万艾可”，是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出来的治疗男性勃起功能障碍的药物。西地那非为磷酸二酯酶V 选择性抑制剂。Sher等［9］报道称，对于既往反复移植失败的患者，西地那非可使70%患者的临床妊娠率提高。西地那非能改善子宫血流情况以及超声下内膜表现，同时对于子宫内膜反应差的患者，可以增加妊娠率。但是同时有文献报道称，子宫内膜炎的患者对西地那非反应较差［10］。本中心在临床工作中，并未发现该药能明显改善妊娠结局。

阿司匹林是一种非甾体类的解热镇痛药。由于其抗炎、血管扩张、抗血小板聚集等作用，被用于辅助生殖技术，改善子宫内膜。国外的一项前瞻性随机研究中，对于子宫内膜厚度＜8mm 的患者，虽然实验组（服用阿司匹林）和对照组（未服用阿司匹林）子宫内膜厚度没有显著差异，但实验组的着床率却显著高于对照组（24%vs.9%）［11］。

低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称。临床上被广泛用于预防手术后血栓栓塞、预防深静脉血栓形成、肺栓塞、末梢血管病变以及治疗已形成的深静脉栓塞等。在一项meta分析中，低分子肝素和阿司匹林被用于预防胎盘血管血栓形成，提高了妊娠率［12］。由于低分子肝素有以下副作用：出血、血小板减少性紫癜等并发症，所以在临床应用中应该谨慎。

三、免疫抑制（免疫球蛋白、糖皮质激素）

随着研究深入，发现免疫因素和女性不孕症有着密切的关系。除了免疫系统经典的抵御外界抗原入侵外，人们发现，在胚胎着床和发育过程中，免疫因素起着重要的作用［13］，主要通过细胞因子和化学因子等物质发挥作用。

国外的一项研究［14］显示，静脉注射免疫球蛋白，能使反复移植失败的患者受益。实验选取10名反复移植失败的患者，分别于取卵前和B 超探及胎心搏动时给予30mg免疫球蛋白静脉注射，结果有7名患者妊娠。免疫球蛋白改善妊娠结局的机制可能是抑制NK 细胞数量和活力、纠正异常的Th1／Th2比率、增强免疫耐受［15］。静脉注射免疫球蛋白后行IVF治疗，可以显著提高着床率、临床妊娠率和活产率，同时降低流产率［16］。虽然静脉注射免疫球蛋白有上述优点，但作为血液制品，我们应该警惕其可能引起的过敏反应和交叉感染［17］。

由于糖皮质激素具有较强的抗炎和免疫抑制作用，在临床上应用广泛。在辅助生殖技术中，它可以通过减少宫腔内炎性因子的产生和降低NK 细胞的活力来改善宫腔内环境［18］。国外的一项Meta分析，共调查了650 名行IVF 治疗的患者，结果显示糖皮质激素能明显提高妊娠率（OR＝1.5，90%CI：1.05～2.13）［19］。还有报道称，对于反复移植失败的患者，糖皮质激素和低分子肝素联合应用可改善IVF／ICSI结局［20］。在本中心，对于反复移植失败的患者，在移植前后7天使用强的松。

四、宫腔内灌注HCG、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

国外文献报道称，移植前宫腔内灌注HCG 可以显著提高IVF／ICSI患者的着床率和妊娠率。在一项随机对照研究中，试验组移植前宫腔内灌注500U HCG，其着床率和妊娠率分别为41%、75%，而对照组则为29%、60%［21］，故他们提倡在胚胎植入前宫腔内灌注HCG。另外有研究显示，宫腔内灌注HCG，巨噬细胞集落刺激因子mRNA 表达增强，而白血病抑制因子、血管内皮生长因子表达下降［22］。然而，也有报道显示，在冻胚移植周期，该方法无显著优势［23］。因此，此方法的有效性尚需大样本临床资料的研究。

高明霞等［24］进行的一项前瞻性随机对照研究中，实验组（n＝60）于IVF-ET 前给予1～6次宫腔内G-CSF灌注，对照组（n＝60）不给予G-CSF，结果显示，在子宫内膜厚度、基底层回声方面实验组都显著优于对照组（P＜0.05），同时实验组的临床妊娠率（62.5%）高于对照组（33.3%），有显著性差异（P＜0.05）。

五、胚胎移植前降调节治疗

子宫内膜异位症（EMs）是子宫内膜组织种植在子宫以外的部位而导致的一种常见妇科疾病，EMs可以导致女性不孕症的发生［25］。EMs导致女性不孕可能与以下几个因素有关：（1）解剖学改变（盆腔粘连，输卵管病变）；（2）腹腔局部环境改变；（3）导致子宫内膜容受性的改变；（4）影响卵巢功能，损害卵母细胞进而影响胚胎的质量和发育［26］。

Niu等［27］实验中，选取339名子宫腺肌症患者进行研究，其中实验组194 名，移植前给予GnRH激动剂＋激素替代（HRT）治疗，对照组145名，移植前仅给予HRT 治疗，结果显示实验组的临床妊娠率、着床率、继续妊娠率（分别为51.35%、32.56%、48.91%）显 著 高 于 对 照 组（分 别 为24.83%、16.07%、21.38%）。子宫腺肌症患者在胚胎移植前GnRH 激动剂降调节治疗，可能是通过改善子宫容受性来改善妊娠结局，主要从以下几个方面发挥作用：（1）抑制HPO 轴的作用，雌激素降低，中止月经来潮，使异位病灶萎缩；（2）通过抑制炎症反应、血管生成反应，促进细胞凋亡，作用于外周的异位病灶组织；（3）直接抑制异位病灶细胞的增殖。

根据我们的临床经验，由B 超、CA125、AEm-Ab、C反应蛋白诊断患子宫内膜异位症或子宫腺肌症的患者，移植前2月的降调节能够明显改善临床妊娠结局。

六、改善子宫的舒缩状态

在自然周期排卵后，子宫的收缩频率及幅度下降，有利于囊胚与子宫内膜的接触、着床；黄体期子宫腔底部相对静止，有助于胚胎种植［28］。由于子宫收缩和舒张能影响胚胎的着床率，所以可以应用某些辅助性药物，如子宫舒张性药物，来调节子宫功能状态。

吡罗昔康是一种非甾体抗炎药（NSAIDs）药物，可以阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而降低了前列腺素对子宫刺激而产生的收缩作用。一项前瞻性随机双盲研究中，实验组133名患者移植前1～2h口服10mg吡罗昔康，对照组133名患者给予安慰剂，结果显示实验组的着床率和妊娠率显著提高（18.7%vs.8.6%；46.8%vs.27.6%）［29］。

醋酸阿托西班，商品名“依保”，是子宫内膜及蜕膜、胎膜上受体的环状肽催产素竞争性拮抗剂，由于其能使子宫舒张，减少宫缩，临床上用于即将来临的早产。2007年，国外学者首次报道了阿托西班用于IVF周期，发现其减少了子宫收缩，从而提高了移植成功率［30］。2010年，Moraloglu等［31］的一项前瞻性随机对照研究，180名患者随机分为实验组和对照组，实验组在移植前给予37.5 mg阿托西班，对照组给予安慰剂，结果显示实验组的临床妊娠率和着床率分别为46.7%和20.4%，而对照组为28.9%和12.6%，结果有统计学差异（P＝0.01）。故他们得出移植前使用阿托西班能够提高胚胎着床率。2012年，Lan 等［32］也报道对于反复移植失败的患者，阿托西班可以提高着床率和妊娠率。但是，在2014年的一项多中心随机双盲研究中发现胚胎移植时，阿托西班不能改善抱婴率［33］；同时又因该药物使用的局限性（未包含用于辅助生殖技术中），所以我们在临床应用中应谨慎。

总之，子宫内膜低容受性具有个体性、多因素相结合的特点。其中病因分析是治疗的基础，只有将病因研究清楚才能对症治疗。药物治疗在一定程度上改善了子宫内膜低容受性，提高了着床率，但是有些药物的作用机理尚未完全阐明，需要大样本的调查研究。宫腔镜检查可以在直视下观察宫腔情况，同时进行子宫内膜搔刮治疗，效果较明确，值得我们在临床工作中推广。目前临床工作中尚未得出一套合理的诊断、治疗子宫内膜低容受性的规范，需要我们在实际工作中不断探索，总结和积累。

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