雷替曲塞单药治疗老年晚期食管癌疗效观察

吕会来　温士旺　李勇　张月峰　田子强

作者单位: 050091石家庄市，河北医科大学第四医院胸外五科

雷替曲塞单药治疗老年晚期食管癌疗效观察

吕会来温士旺李勇张月峰田子强

作者单位: 050091石家庄市，河北医科大学第四医院胸外五科

【摘要】目的观察雷替曲塞单药治疗老年晚期食管癌患者的疗效和安全性。方法对30例老年晚期食管癌患者采用雷替曲塞单药3 mg/m2静脉滴注，第1天，每21天为1个周期，评价疾病疗效直至出现疾病进展。2周期后行胸腹部CT评价疗效，并评价不良反应。结果30例患者中CR 1例(3.33%)，PR 10例(33.3%)，SD 7例(23.3%)，PD 12例(40%) ;11例有效，总有效率(CR+PR)为36.7%，临床获益率(CR+PR+SD)为60%。中位TTP 6个月。主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、转氨酶升高等，多为轻度，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者。结论雷替曲塞单药治疗老年晚期食管癌患者具有较好的疗效，不良反应轻微，耐受性良好，值得推广应用。

【关键词】雷替曲塞;老年患者;晚期食管癌，化疗

E-mail: lvhl2288@163.com

食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，近年来随着人口老龄化，老年食管癌患者呈增多趋势，由于其脏器储备功能较差，并且往往合并多种基础疾病，因而无法耐受根治性手术及强烈化疗。传统化疗采用铂类+氟尿嘧啶类为主的联合方案治疗，但该方案消化道反应及肝功能损伤均较大，老年患者及肝肾功能差的患者难以耐受。雷替曲塞是喹啉类叶酸盐类似物，可特异性直接抑制胸苷酸合成酶(TS)而产生细胞毒作用，与5-氟尿嘧啶(5-Fu)相比具有更强的抗肿瘤活性和更好的安全性［1］。但笔者所见雷替曲塞对老年患者特别是晚期食管癌患者的疗效和安全性文献报道不多。本研究采用雷替曲塞单药治疗老年晚期食管癌患者30例，观察其疗效和安全性，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2012年9月至2013年9月我院收治的晚期食管癌患者30例，男20例，女10例;年龄70～78岁，中位年龄73.5岁。病例均经病理组织学诊断为鳞癌。包括初诊晚期及术后复发转移，所有患者近4周内未接受过放化疗。按照1997年UICC食管癌TNM分期，经胃镜、CT等明确诊断及分期:ⅢB 期17例，Ⅳ期13例，均有可测量的病灶。所有患者无严重的心肺疾病，糖尿病史，PS 0～2分。ECOG评分肝肾功能、血常规、凝血功能、心电图基本正常。

1.2方法30例患者均采用雷替曲塞单药化疗，其中雷替曲塞3 mg/m2，15 min内静脉推注，第1天;每次化疗前30 min行常规止吐处理，化疗前均应用5-羟色胺受体阻滞剂、甲氧氯普胺片止吐，化疗期间避免接受冷刺激，注意保暖，并常规补液、保肝治疗，每周复查血常规、肝肾功能。如有白细胞或血小板降低，给予粒细胞集落刺激因子或白介素-1治疗。21 d为1个周期，2个周期后复查CT或胃镜评价疗效，如果病灶缩小或稳定则继续化疗，疗程直到病情进展，最多化疗6个周期。

1.3评价标准按照1998年WHO实体瘤疗效评价标准评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)稳定(SD)及进展(PD)，总有效率(RR)=(CR+PR)/患者总数;临床获益率(PFS)=(CR+PR+SD)患者总数。至疾病进展时间(TTP)为化疗开始至肿瘤复发或进展的时间。化疗不良反应根据WHO抗肿瘤药物急性和亚急性分级标准，分为0～Ⅳ级。≥2周后评价疗效，达到CR或PR患者4周后复查确认。

2　结果

2.1临床疗效30例患者共完成136个周期的化疗，其中3例完成2个周期，16例完成4个周期，11例完成6个周期，其中CR 1例(3.33%)，PR 10例(33.3%)，SD 7例(23.3%)，PD 12例(40%) ; 11例有效，总有效率(CR+PR)为36.7%，临床获益率(C+PR+SD)为60%。中位TTP 6个月。

2.2不良反应所有患者均可评价不良反应。主要不良为骨髓抑制、恶心呕吐、转氨酶升高等，均为Ⅰ

Ⅱ级，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者。血液毒性主要是白细胞下降，发生率为23.3%(7/30)，应用粒细胞集落刺激因子治疗后，全部患者均能完成化疗。非血液毒性主要包括乏力、消化道反应及转氨酶异常，消化道反应以食欲不振、轻度恶心、呕吐为主，发生率为20.0%(6/30)，经常规止吐等对症治疗后均可缓解。对肝功能损害较轻，仅有16.7%(5/30)患者出现轻度转氨酶异常，33.3% (10/30)的患者出现乏力，停药后自动恢复正常，无1例因不良反应延迟治疗。见表1。

表1　雷替曲塞单药治疗老年晚期食管癌不良反应　例

3　讨论

我国是食管癌的高发地区，目前食管癌的治疗首选手术，但许多患者确诊时已属晚期或因老年体质太差不能耐受手术，失去手术机会，化疗则成为此类患者的主要治疗手段。虽然目前尚无公认的标准化疗方案，但DF方案(DDP+5-Fu)是食管癌化疗的标准方案，一般对食管鳞癌有较好的疗效;其他一些药物如紫杉类药物、吉西他滨、卡培他滨等，亦提高了食管癌的治疗疗效，但是这些药物给药时间长，不良反应尤其是骨髓抑制、消化道反应及肝肾功能损伤较大，中晚期食管癌患者尤其老年患者对此类方案往往难以耐受，因此在选择化疗方案时更要注意其安全性、耐受性和高效性之间的平衡。

雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制剂，为喹啉叶酸盐类似物，在体内被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸苷酸合成酶作用，从而抑制细胞DNA合成，其血浆消除半衰期长(50～100 h)，因此能停留在细胞内长时间发挥细胞毒性作用，21 d只需15 min静脉滴注输注即可［2－4］。当前主要用于治疗晚期结直肠癌［4］。但一些基础和临床试验表明其具有更为广阔的抗肿瘤谱，在食管癌［5］、胃癌［6］、胸膜间皮瘤［7］等研究表明均具有较好的抗肿瘤作用。

本研究中，将雷替曲塞单药应用于体质较差的老年晚期食管癌患者，患者对雷替曲塞的耐受性良好，依从性高，绝大多数能按计划完成化疗。疗效方面，总有效率(CR+PR)为36.7%，临床获益率(CR+PR+SD)为60.0%，等同于雷替曲塞单药在结直肠癌治疗中的疗效［8］。效果优于或不劣于5-Fu/CF、TTP单药化疗［9，10］。由于老年食管癌一般病程较长，病情发展缓慢，SD的患者也有可能获得生存获益。以上说明雷替曲塞单药在治疗老年晚期食管癌疗效方面疗效满意。

不良反应方面，文献报道雷替曲塞组与5-Fu/四氢叶酸单药比较，骨髓抑制、黏膜炎、肝功能损伤等不良反应却明显降低［11］，与本结果一致。Ransom等［12研究发现，5-Fu可以引起结直肠癌患者罕见的心脏毒性，改雷替曲塞化疗后，无1例再发生类似心脏不良反应，本组亦未发现心脏毒性患者。本研究发现本方案主要的不良反应为骨髓抑制、消化道反应、乏力、转氨酶异常等，但此类不良反应均较轻，经积极对症治疗或停药后均得到较好控制，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者。以上考虑除药物本身毒性反应较小之外，雷替曲塞单药使用方便、静脉暴露时间短也是不良反应发生率较低原因之一。

综上所述，雷替曲塞单药在治疗老年晚期食管癌患者效果好，且化疗不良反应较轻，毒性可以耐受，诸如骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损伤及心脏毒性等不良反应发生率较低，说明相对于传统化疗药物，雷替曲塞单药近期效果好，患者不良反应轻，更易于患者接受，是治疗老年晚期食管癌一种较为安全有效的方案值得临床研究和推广。

参考文献

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12Ransom D，Wilson K，Fournier M，et al.Final results of Austral-asia Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study: an audit ofraltitrexed fo patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrim-idines.Ann Oncol 2014，25: 117-121.

(收稿日期:2014－12－27

通讯作者:田子强，050091石家庄市，河北医科大学第四医院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.036

【文章编号】1002－7386(2015) 09－1382－02

【文献标识码】A

【中图分类号】R 735.1