重复经颅磁刺激治疗抑郁症的刺激参数的研究进展*

蒲廷 靳雨 吴敬波综述 李光明

(1.泸州医学院附属医院肿瘤科，四川 泸州 646000；2.泸州医学院附属医院影像科，四川 泸州 646000；3.川北医学院第二临床医学院/南充市中心医院肿瘤中心，四川 南充 637000)

重复经颅磁刺激治疗抑郁症的刺激参数的研究进展*

蒲廷1,3靳雨2吴敬波1综述 李光明3△

(1.泸州医学院附属医院肿瘤科，四川 泸州 646000；2.泸州医学院附属医院影像科，四川 泸州 646000；3.川北医学院第二临床医学院/南充市中心医院肿瘤中心，四川 南充 637000)

重复经颅磁刺激是在经颅磁刺激基础上发展起来的新的神经电生理技术，它利用磁场作用于大脑皮质产生感应电流来改变皮质神经细胞的动作电位，从而影响脑内代谢和神经电活动。本文简单综述了重复经颅磁刺激治疗抑郁症的部分刺激参数。

重复经颅磁刺激；抑郁症；刺激参数

经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)是Barker等在1985年创立的一种无电极刺激技术，重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是在其基础上发展起来的一项技术，因该技术具有无创、操作简单、安全性好等特点，目前已被广泛应用于神经精神领域研究或治疗，包括抑郁症、帕金森病、癫痫等。

抑郁症是一种常见的情感障碍性疾病，全球的发病率约为3.1%，抑郁症1年内的复发率为33%，5年内的复发率为70%，抑郁症的治疗与康复已成为全世界共同关注的焦点[1]。其中物理疗法逐渐被重视。临床上关于rTMS治疗抑郁症的文献较多，本文简单就rTMS治疗抑郁症的刺激参数：刺激频率、刺激部位、刺激强度、刺激总量进行综述。

1 探究刺激参数对疗效的影响

rTMS治疗抑郁症的刺激参数包括刺激频率、刺激部位、刺激强度、刺激总量等。目前，关于单独讨论刺激参数的文献较为欠缺，rTMS的抗抑郁效果是否取决于刺激参数仍有较大争议，但众多实验研究表明不同的刺激参数治疗抑郁症，其结果有差异。

1.1 刺激频率

不同频率的rTMS作用于大脑皮层，产生的神经生理效应不同，高频rTMS可以增加大脑皮层兴奋性，低频rTMS可以降低大脑皮层兴奋性。总结以往文献，越来越多的研究表明rTMS对抑郁症的疗效是肯定的，其中高频治疗的疗效已的到普遍认同，低频治疗探索空间较大，疗效有待证实。

1.1.1 高频rTMS刺激左侧背外侧前额叶皮质

目前对于rTMS治疗抑郁症的研究绝大多数是利用高频rTMS刺激左侧DLPFC来治疗并且取得了肯定的效果[2]，在临床得到了广泛应用，高频rTMS于2008年被美国食品药品管理局批准用于难治性抑郁症的治疗。O’Reardon等[3]对301例未服药的重性抑郁症患者分别进行高频左侧rTMS治疗和假刺激治疗。4周后治疗组汉密尔顿抑郁量表 (Hamilton's depression scale，HAMD)抑郁分值明显下降，与假刺激组比较，有统计学意义。研究表明单独使用rTMS治疗抑郁症是有效的。Schutter DJ[2]纳入了30篇双盲随机对照文献进行Meta分析，探讨了高频左侧前额叶rTMS治疗抑郁症的疗效,结果显示加权效应值为0.39 [95%CI 0.25-0.54]，提示高频左侧前额叶rTMS治疗抑郁症效果优于假刺激。相似地，Lam等[4]对24个rTMS的随机对照研究进行的Meta分析，显示rTMS治疗难治性抑郁症的有效率及治愈率分别是25%和17%，而假刺激组有效率和治愈率分别是9%和6%，两组比较有显著性差异，认为rTMS对难治性抑郁症有一定的疗效。目前大多数研究多以高频rTMS刺激左前额叶部位，刺激强度范围一般在80～110%MT，刺激总量多在120～2000，刺激时间2～4周[5]。

1.1.2 低频rTMS刺激右侧背外侧前额叶皮质

毛薇等[6]认为rTMS诱发癫痫的风险随刺激频率而增加，低频刺激不仅诱发癫痫的可能性明显低于高频，且频率为1 Hz的低频刺激还具有抗癫痫的作用。因此，对于具有癫痫高危因素的患者，低频右侧治疗方式可能是更合适的选择。Bares等[7]将60例难治性抑郁症患者随机分入1Hz右侧rTMS治疗组和文拉法辛缓释剂治疗组，治疗4周，结果显示：rTMS治疗组和文拉法辛缓释剂治疗组有效率分别为33%和39%，治愈率分别为19%和23%，表明低频右侧rTMS对难治性抑郁的疗效与文拉法辛缓释剂相当。蔺俊斌等[8]收集1985～2011年国内外关于低频rTMS作用于右侧额叶背外侧皮质治疗重性抑郁障碍的随机对照试验，并进行了Meta分析，结果显示：治疗2周后，低频rTMS组的临床治愈率显著高于假刺激组，而HAMD评分和蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale，MADRS)评分则显著低于假刺激组，但有效性与假刺激组无显著差异。得出低频rTMS是一种无创、安全的治疗技术，可提高重度抑郁障碍患者的临床治愈率，降低抑郁量表评分，但有效率与假刺激组无显著差异。同时还给出了建议：进行重性抑郁障碍治疗时，rTMS的参数选择：频率为1Hz，强度为运动阈值的90%～110%，作用位置右侧背外侧前额叶，治疗周期2周。

同时，一些学者对低频与高频rTMS治疗疗效进行了比较，得出了可喜的结果。张咏梅等[9]在治疗参数(刺激强度、刺激总量、治疗时间)均一致的情况下，比较高频(10Hz)左侧rTMS和低频(1Hz)右侧rTMS这两种治疗方式的疗效差异，结果显示，高频治疗组有效19例(52.8%)，低频治疗组有效18例(45.0%)，两组有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.737，P>0.05)。低频组不良反应率低于高频组(χ2=5.125，P<0.05)。由此得出低频右侧和高频左侧重复经颅磁刺激均能有效治疗抑郁症，两种治疗方式效果相当，低频右侧治疗方式耐受性更好，适应人群更广泛。这与Fitzgerald等[10]的研究结果相似，研究比较了高频左侧治疗与低频右侧治疗抑郁症的效果，研究发现高频组(10 Hz、100%MT、刺激总量1500次/d)与低频组(1 Hz、110%MT、刺激总量720次/d)对抑郁症患者的疗效无明显差异。

经过上述研究，可以认为低频rTMS治疗抑郁症疗效可观，推测可能疗效更优，副作用发生率更低，但今后尚需更多研究加以证实。

1.2 刺激部位

rTMS作为一种相对局部的干预措施，它能够选择性地调节情感环路脑区的活动。其中一个候选脑区就是前额叶皮质(Dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC)，DLPFC是TMS研究抑郁症和躁狂症的主要脑区之一[11]。前额叶是调节情绪的关键解剖学部位，形态学研究[12]、神经病理损害研究[13]及功能影像学研究[14]都表明背外侧前额叶皮质区在抑郁症的抑郁情绪和认知缺陷中有重要的病理生理作用。毛薇等[6]在总结了以往研究报道的基础上，提出rTMS有效刺激部位为左侧背外侧前额叶皮质与右侧背外侧前额叶皮质。但是杜忠德等[15]在经颅磁刺激治疗仪治疗抑郁症睡眠障碍患者的临床疗效实验中，刺激顶叶Cz区后1 cm位置，刺激强度为21 Hz，刺激5次，间歇时间5 s，每次15～20 min，1次/d；14 d为一疗程，结果显示经颅磁刺激治疗仪治疗抑郁症睡眠障碍有明显疗效。猜想抑郁症有不同的临床表现，如睡眠障碍、情绪低落、压抑等，是否症状不同刺激部位选择会有不同呢？同时，目前报道最多的是刺激左侧或右侧背外侧前额叶皮质，其他位置尚未涉及。Van Honk等[16]在之前的研究中发现，刺激健康志愿者的顶部会对情绪产生影响不过这一部位并未在抑郁症患者中做进一步检验。这方面的文献较少，要实现抗抑郁疗效，其最佳刺激位点的确定有待进一步研究。近年来随着影像技术的进步，rTMS与磁共振的结合，通过磁共振为rTMS提供治疗靶点，成为研究的新方向[17]。

1.3 刺激强度

有学者提出rTMS强度与抑郁症的疗效呈正相关。Rossini等[18]对54例耐药的重型抑郁症患者进行随机双盲对照研究,研究对象分为三组,第一组19例给予单纯rTMS治疗，强度为80%运动阈值(Motor threshold，MT)，第二组18例也是单纯的rTMS治疗，强度为100% MT，第三组给予假线圈刺激，以HAMD评分下降大于50%视为有效,结果显示三组有效率依次为61.1%、27.8%、6.2%，刺激组与假线圈刺激组之间有显著统计学差异。研究从侧面反映了高强度疗治疗疗效优于低强度。但仍需更多的对照研究来证实。在追求高强度治疗的同时也应考虑刺激频率及设备的散热性能等因素。

1.4 刺激总量

刺激总量等于每天刺激脉冲数量乘以治疗天数。毛薇等[6]在分析以往报道的基础上总结出，高频rTMS刺激左侧背外侧前额叶皮质时，每日刺激总数较高(1200～1600)者比刺激总数较低(300～1000)者能获得更好的疗效。徐哲等[19]，王卓等[20]及龚士虎等[21]研究分别于治疗前和治疗2、4周采用HAMD评定疗效，显示患者在rTMS治疗两周HAMD评分较治疗前降低，而在随后的另外两周治疗中HAMD评分继续降低，说明随着时间延长疗效更加明显，因而提出要想获得明显的临床疗效，至少要维持4周的rTMS治疗。也说明治疗天数与疗效之间存在关联。另外，众多研究表明重复经颅磁刺激治疗抑郁症短期有效，但目前看来对中长期结局尚不十分清楚。

2 治疗方案

rTMS治疗抑郁症的主要采用两种方式：高频(>10Hz)刺激左侧前额叶背外侧部位，另一种是低频(≤5Hz)刺激右侧前额叶背外侧部位[22]。另外也进行了其他治疗方式的探索。

多数学者探究了rTMS与药物联合治疗的疗效。王卓等[20]、张岩滨等[23]、李嘉等[24]进行了了高频或低频rTMS联合药物(文拉法辛、洛西汀、米氮平)治疗与单用药物治疗的对比研究，得出高频或低频重复经颅磁刺激联合药物治疗抑郁症显效快，早期能显著改善患者重度抑郁情绪，疗效优于单一用药，不良反应发生率低，安全性高，应用前景广阔。虽然目前仍然没有确切的证据说明TMS可以加快起效时间，但是在持续药物治疗的基础上联合TMS治疗可以增加药物的疗效。因此有学者提出rTMS可作为在药物治疗的基础上合并使用的增效剂[25]。

另一些学者进行了刺激方式联合的研究。Fitzgerald等[26]研究了高频左侧rTMS和低频右侧rTMS联合应用治疗难治性抑郁症的作用，50名患者随机分为两组，一组患者先用低频刺激右侧前额叶(1 Hz、110%MT、刺激总量420/次)，刺激后立即改用高频刺激左侧前额叶(10 Hz、100%MT、刺激总量750/次)；另一组接受假刺激治疗。结果发现联合应用组与假刺激组比较有效率分别为44%和8%，治愈率则分别为36%和0%，联合应用对治疗抑郁症有作用，而且治疗效果持续时间长。

3 问题及展望

就刺激参数而言，rTMS在抑郁症治疗中还存在很多疑问，如最佳刺激位点(针对个体的具体情况)，合适的刺激频率、刺激强度、刺激总量组合，对于rTMS长期治疗和维持治疗的效果等一系列问题。我们还需要大样本的多中心对照研究，连续治疗和平行设计来检验rTMS刺激参数的多个变量。相信不久的将来rTMS在治疗抑郁症的参数设置中会有更加统一的规范。

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Progress of research on stimulating parameters of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression*

Pu Ting1,3, Jin Yu2, Wu Jing-Bo1, Li Guang-Ming3△

(1.Department of Oncology, The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Sichuan Luzhou 646000;2.Imaging Department, The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Sichuan Luzhou 646000;3.The Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical University/Oncology Center, Nanchong Central Hospital, Sichuan Nanchong 637000)

四川省卫生厅科研课题项目(编号：110614)。

蒲廷，男，泸州医学院在读研究生，主要从事肿瘤学相关研究，Email：505391593@qq.com。

△通讯作者：李光明，男，教授，主要从事肿瘤综合治疗，Email：ligm99999@163.com。

2015-3-25)