他汀类药物治疗结肠癌的研究进展*

谢亚磊 蒲聪颖 李珊 朱玲

(1.四川大学华西基础医学与法医学院11级基础医学基地班；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041)

综 述

他汀类药物治疗结肠癌的研究进展*

谢亚磊1蒲聪颖1李珊1朱玲2△

(1.四川大学华西基础医学与法医学院11级基础医学基地班；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041)

他汀类药物是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，对调血脂具有明显的疗效。近年来的研究又发现他汀类药物和肿瘤尤其是结肠癌的防治有一定的关系，可能成为临床化学治疗结肠癌的新药物。本文就他汀类药物阻滞细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抗侵袭转移和抑制肿瘤血管形成等四个方面防治结肠癌的作用机制及其研究进展进行探讨。

他汀类；结肠癌；治疗

1 前言

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有降血脂、抗动脉粥样硬化、保护心血管等作用，是疗效明确的调脂药，也是临床治疗高胆固醇血症的首选药物[1]。此外他汀类药物还具有促进骨形成、抑制动脉瘤形成和扩张、抗肿瘤、促进伤口愈合等多种作用[2]。

结肠癌是世界上仅次于肺癌和乳腺癌的第三大常见肿瘤，在发达国家和地区处于较高水平。随着社会经济的发展，我国居民生活习惯、饮食结构的改变以及人口老龄化的进程加快，我国结肠癌发病率和死亡率呈逐步上升趋势，成为危害我国居民健康的主要恶性肿瘤之一，给社会经济造成沉重的负担。继续加强对结肠癌的综合防治研究是我国癌症控制工作的重要内容之一[3]。结肠癌进展相对缓慢又为结肠癌的化学防治提供了较好机会。

2 他汀类药物对结肠癌的主要作用

近年来的许多临床研究发现，他汀类药物与肿瘤尤其是结肠癌的防治有一定的关系。他汀类药物的使用还可以适当降低非炎性肠病患者患结直肠癌的风险，对于炎性肠病患者，他汀类药物可降低94%的结肠癌患病率[4]。Thomas Broughton等发现他汀类药物可以阻碍结直肠腺瘤性息肉的发展，可能对结肠息肉肿瘤的早期治疗有一定的帮助[5]，合理使用他汀类药物(剂量合适、疗程适当)，可以明显降低结直肠癌的发生率[6]。

他汀类药物能增强化疗效果，并能降低化疗药物毒性[7]；单用他汀类药物能降低结肠癌相对危险度[8]；他汀类药物与非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)联用可降低结肠癌风险[9,10]。

3 他汀类药物抗肿瘤的机制

目前，国内外对他汀类药物抗肿瘤机制的研究表明，他汀类药物抗肿瘤的效应与它对HMG-CoA还原酶的抑制作用有关。他汀类药物对该酶活性的抑制不仅降低胆固醇的合成，同时减少了甲羟戊酸(Mevalonic acid，MVA)途径中的类异戊二烯、法尼基焦磷酸(Farnesyl pyrophosphate，FPP)、香叶基香叶基焦磷酸(Geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)等中间产物的生成，后两者对于与肿瘤发生密切相关的胞内蛋白Ras，Rho的翻译后修饰(异戊二烯化)和生物活性的具备均存在必要作用[11,14]。因此，对肿瘤细胞异戊二烯化过程的调整可能是他汀类药物发挥其抗肿瘤作用的中心环节[15]。目前已有的研究显示，通过影响细胞周期影响细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抗侵袭转移和抑制肿瘤血管形成可能是他汀类药物抗肿瘤的最终机制。

3.1 对细胞周期的影响

他汀类药物可通过影响精密调控细胞周期的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent kinase，CDK)及其抑制物等的表达来抑制肿瘤细胞的增殖。Chinweike Ukomadu等研究指出美伐他汀通过增高结肠癌细胞HCT116中p21 mRNA水平，使依赖p21的细胞周期蛋白A的表达减低，并使p21依赖的成视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein，Rb)低磷酸化，从而抑制细胞的增殖[16]。其中Rb的低磷酸化机制将为他汀类药物抑制癌细胞增殖提供新的研究方向。同时，他汀类药物抗肿瘤增殖作用可被获得性的游离MVA、FPP或GGPP阻滞，表明该效应的确是由他汀类药物对HMG-CoA还原酶的抑制所介导的。

3.2 促进肿瘤细胞凋亡

他汀类药物可能同时通过内源性和外源性途径诱导肿瘤细胞发生凋亡。在内源性途径中，发挥抗凋亡作用的CyclinE、Cdk-2及CyclinDl的活性被抑制；而一些促进凋亡作用的分子：P21Cip/WAF1，甘露糖-6-磷酸(Mannose-6-phosphate，M-6-P)/胰岛素样生长因子-II(Insulin-like growth factor-II，IGF-II)受体及转化生长因子(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)等的活性被增强[17]。当TGF-β1与M-6-P/IGF-II受体结合后，其蛋白水解活性激活，可能通过P21Cip/WAF1调节阻断Rb磷酸化途径，从而诱导细胞发生凋亡。他汀类药物同时可以通过抑制MVA途径中间产物的生成，从而干扰细胞DNA的合成，造成细胞凋亡。Bcl-2中的一些凋亡基因与凋亡的启动也有密切关系，李宇等在诱导结肠癌HT29细胞凋亡的实验中发现，辛伐他汀促进细胞凋亡的机制可能是在基因和蛋白水平上引起Bcl-2表达的下调和Bax表达的上调[18]。他汀类药物可增强Fas细胞凋亡系统的敏感性[19]，这提示他汀类药物诱导肿瘤凋亡的作用还涉及外源性途径。

3.3 抗肿瘤细胞侵袭转移

恶性肿瘤的侵袭转移是多因素参与的复杂连续的过程，涉及到黏附因子、蛋白水解酶等多因素，同时也与细胞外基质、细胞骨架系统、细胞间信息传递等密切相关[20]。Ras超家族中的Rho GTPase被公认为他汀类药物抗肿瘤细胞侵袭转移的作用靶点[21]。MVA途径的中间产物GGPP参与RhoG TPases翻译后活化修饰，使其与膜结合进而发生GDP/GTP交换而被活化，并调节细胞外蛋白水解酶及其组织抑制因子(Matrix metalloproteinases，MMPs/issue inhibitors of metalloproteinase，TIMPs)/NFκB的表达及E选择素基因的转录。Farina等人证实，他汀类可通过Rho抑制来降低乳腺癌细胞的潜在转移性[22]。另外，在对结肠癌的研究方面，Amr 等人首次证实，辛伐他汀通过香叶酰化和RhoA的活化抑制结肠癌细胞的迁移[23]。

3.4 抑制肿瘤血管形成

目前他汀类药物对肿瘤血管形成的作用尚存争议，同时存在他汀类抑制和促进血管发生的两类不同报道。有研究称他汀类药物抑制或促进血管发生的作用与细胞种类和药物浓度有关[24]。低剂量的他汀类药物可通过激活内皮源性一氧化氮合酶促进血管发生，高剂量的他汀类药物则可通过下调血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)A，抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长[25]。Magomed Khaidakov等研究发现被他汀类药物通过MVA途径使血管内皮细胞钙黏蛋白(Vascular Endothelial，VE钙黏蛋白)的表达上调，使血管的内皮连接渗透性降低，增强抑制Rho，并通过与VEGF受体的结合阻滞VEGF的增殖信号，从而达到抗血管生成的作用[26,27]。由此可见，VE钙黏蛋白作为抗血管生成肿瘤治疗的靶点，为研究他汀类药物治疗结肠癌提供了另一条研究思路。另有实验证实他汀类药物通过抑制PI-3K/Akt/HMG-CoA还原酶途径和后续的内皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide syathase，eNOS)的产生，从而抑制VEGF的合成[28]。

4 未来展望

目前，关于他汀类药物治疗结肠癌的研究依然比较少，他汀类药物治疗结肠癌具体机制的研究还不够透彻，且其作用机制又包含了多个方面。显然，目前最重要的工作依然是探明他汀类药物抗肿瘤作用的分子机制，包括各个机制的具体作用通路及靶点，如抑制肿瘤血管形成的机制。以此排除关于他汀类药物抗肿瘤的争议，并从蛋白质和基因水平加以证明。充分理解他汀类药物对肿瘤细胞敏感性以及他汀类药物细胞毒性的具体作用通路，将有利于揭示他汀类药物治疗结肠癌的新的分子靶点，并有助于探讨他汀类药物疗效的最大化，及其临床应用的最大耐受剂量及毒性。虽然单独应用他汀类药物，可以降低结肠癌的风险，对结肠癌的发生具有一定的抑制作用，但是，组合疗法对结肠癌的化学预防具有更好的效果。单一用药，虽然具有一定的疗效，但是药物的不良反应也是显而易见的。而多种药物联合应用，不仅可以将药物疗效最大化，同时还可以降低各个药物的不良反应。综上所述，他汀类药物抗肿瘤的作用，使其成为新的化学防治结肠癌的药物，为肿瘤的治疗提供了一个新的方向。关于临床应用的诸多问题，还需要进一步加强基础和临床研究。

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Progress of statins therapy for colon cancer*

Xie Ya-Lei1, Pu Cong-Ying1, Li Shan1, Zhu Ling2△

(1. Basic Medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University;2. Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan Chengdu 610041)

教育部国家基础科学人才培养基金资助(编号：J1103604)

谢亚磊，男，四川大学2011级基础医学本科生，Email：ange10070420@163.com。

△通讯作者：朱玲，女，副教授，主要从事化疗药理学、时间药理学研究，Email：zhuling529@163.com。

2014-11-24)