胆红素与脑梗死关系的研究进展

秦娜 赵世刚 丁姝月

(1.内蒙古巴彦淖尔市医院神经内一科，内蒙古 巴彦淖尔 015000；2.内蒙古医科大学附属医院神经内科，内蒙古 呼和浩特 010000；3.内蒙古巴彦淖尔市医院神经内三科，内蒙古 巴彦淖尔 015000)

胆红素与脑梗死关系的研究进展

秦娜1赵世刚2△丁姝月3

(1.内蒙古巴彦淖尔市医院神经内一科，内蒙古 巴彦淖尔 015000；2.内蒙古医科大学附属医院神经内科，内蒙古 呼和浩特 010000；3.内蒙古巴彦淖尔市医院神经内三科，内蒙古 巴彦淖尔 015000)

本文通过对胆红素主要生化特性以及动脉粥样硬化形成机制的分析，发现胆红素参与了动脉粥样硬化形成、以及脑梗死发生的可能相关机制。讨论了胆红素在脑梗死急性期的变化规律，并对胆红素水平与脑梗死急性期病情及预后的关系进行了展望。

胆红素；动脉粥样硬化；脑梗死

长期以来，血清胆红素作为诊断肝胆、血液系统疾病的重要生化指标已经得到广泛认同，但其重要的生理作用常被忽视，而对于胆红素与动脉粥样硬化以及与脑梗死关系的研究在过去很长的一段时间一直未受到足够的重视。近年来，国内外学者开始了对胆红素生理作用以及其与动脉粥样硬化、缺血性心脑血管疾病的关系研究，结果发现，胆红素与动脉粥样硬化形成、以及与脑梗死的发生有关，而且胆红素在脑梗死急性期的变化与疾病的严重程度以及疾病的预后有关，本文就上述的有关研究结果进行了分析总结。

1 胆红素的生化特征

胆红素是含铁卟啉化合物在血管内分解代谢主要产物之一，由胆绿素降解而成，是构成胆汁的主要色素，呈橙黄色，有毒。肝脏是胆红素代谢的主要器官。正常人每天能产生200-350 mg胆红素。大多数胆红素由衰老红细胞破坏及降解而来，75%由血红蛋白的辅基血红素降解产生，小部分来自组织，如血红素的辅基分解产生，极少部分是无效造血产生。胆红素包括间接胆红素和直接胆红素。间接胆红素与血清清蛋白结合而输送。直接胆红素是间接胆红素通过血循环运送至肝后，和清蛋白分离后被肝细胞摄取，在肝细胞内和Y、Z蛋白相结合，到达肝细胞的内质网的微粒体，经葡萄糖醛酸转移酶催化后与葡萄糖醛酸结合，形成胆红素葡萄糖醛酸脂称为直接胆红素。胆红素主要以胆红素-血浆清蛋白复合物的形式存在与血液中，少量与α1 球蛋白形成复合物而运输[1]。磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等阴离子可与胆红素竞争性的与清蛋白结合。每个清蛋白分子都有一个高亲和力结合部位和一个低亲和力结合部位，并与胆红素呈1：1结合。胆红素在内质网结合转化后，在细胞质内经过高尔基复合体、溶酶体等作用，运输并排入毛细胆管随胆汁排出，胆红素最终被葡萄糖醛酸还原为粪胆原和尿胆原，随粪便及尿液排出。

2 动脉粥样硬化的产生机制

动脉粥样硬化是一种慢性疾病，其发病机制尚不明了，有几个重要学说，从不同角度阐述了动脉粥样硬化的发病基础。

2.1 脂质浸润学说

历经3个阶段：动脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰；单核细胞的粘附与迁移；泡沫细胞的形成[2]。

2.2 损伤-反应学说

在动脉粥样硬化早期，主要是内皮功能改变、内皮下脂质沉积以及单核细胞和淋巴细胞的招募与聚集，如果逐渐形成复杂斑块则有平滑肌细胞参与[3]。

2.3 内皮功能学说

目前认为内皮功能损害是动脉粥样硬化发病的首要环节，故内皮功能学说已经超越了损伤反应学说。最早期的改变是一氧化氮释放减少，过氧化物产生增多，内皮受损，随着内皮功能损害加重,其通透性升高，低密度脂蛋白、巨噬细胞渗透至管壁下，其释放细胞因子，进而白细胞聚集，单核细胞在细胞因子的作用下变成巨噬细胞，进一步形成泡沫细胞，进而细胞生长因子释放，介导淋巴细胞聚集于损伤部位，导致炎症效应，相互促进炎症过程，致平滑肌增生、内皮细胞脱落损害。

2.4 炎症学说

内皮细胞功能障碍、白细胞聚集、血小板活化等。白介素、单核细胞趋化蛋白(Monocyte chemotactic protein，MCP)-1，肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清淀粉样蛋白A(Serum amyloid A，SAA)、髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)、分泌型磷脂酶A2(Secretory phospholipase A2，sPLA2)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMP)、可溶性P选择蛋白(Soluble protein P choice，P-S)等多种炎症因子参与其中。

2.5 遗传—环境作用学说

近年来最受关注的学说，已知有显著遗传成分的危险因子为低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇(Very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯水平高、高体质、高收缩压、高舒张压、脂蛋白水平、同型半胱氨酸水平高、2型糖尿病、纤维蛋白原水平、CRP水平等。

此外性别、年龄、家族史也与动脉硬化相关。

3 胆红素与动脉粥样硬化形成以及与脑梗死发生的关系

Schwetner H A等于1994 年发现冠状动脉粥样硬化性心脏病的形成和人体血清胆红素的含量呈明显的负相关，低水平的胆红素是冠心病的独立危险因素[4]。随着研究的深入，国内外有相关报道进一步证实低胆红素血症与动脉粥样硬化有关。Stocker等首次论证了胆红素能发挥一种抗氧化的效果，能对抗动脉粥样硬化的形成[5]。有研究认为，血清胆红素与颈动脉粥样硬化呈负相关，提示胆红素具有抗动脉粥样硬化作用[6]。随着我国脑血管病发病率的逐年上升，胆红素水平与脑血管病关系的研究备受关注，但也有研究认为胆红素的水平与脑梗塞之间的联系微弱[7]。

目前的研究认为，胆红素与动脉硬化之间的可能机制为：胆红素属于较强脂溶性抗氧化剂，能够抗脂质和脂蛋白过氧化，特别是防止低密度脂蛋白的氧化，能清除过氧离子、超氧自由基等，其正常含量就能有效抑制动脉硬化斑块形成，保护血管内皮[8]；胆红素具有抗炎作用，其可以抑制补体参与血管炎症反应，并且能抑制炎性因子表达及活性，影响感染进程及免疫反应，抑制体内补体激活，抑制白细胞的粘附、聚集，使细胞免遭补体活化介导的炎性损伤，从而可降低动脉粥样硬化的发生，所以胆红素有可能是一种内源性保护物质[11]；部分研究认为，胆红素可以通过抑制血管内膜活性进而提高血红素氧合酶-1抗氧化的作用[6]；胆红素能加快胆固醇的降解与排泄，促使胆固醇从胆汁排出，使其在血管壁沉积减少，从而达到抗动脉粥样硬化的作用；在脑缺血缺氧后，胆红素还能促使葡萄糖转移因子-1表达上调，并使细胞摄取增加，增加脑细胞对糖的利用，从而对脑细胞起到保护作用[9]；胆红素能抑制嗜中性白细胞的过氧化产生，从而发挥其抗动脉粥样硬化的作用；部分研究显示胆红素还能对抗丙二醛等脂质的过氧化产物[9]；胆红素能抑制细胞内蛋白激酶C活性，由于血管壁细胞内蛋白激酶C的活化介导促发了动脉粥样硬化的许多环节[10]；部分研究报道，胆红素在基因方面具有抗凋亡的作用[11]。

脑梗死最常见的病因是动脉粥样硬化，颈动脉内中膜厚度与脑梗死关系特别密切，有研究显示，颈动脉内中膜厚度与血清胆红素水平呈负相关[5]，国内尤寿江等的研究发现，急性脑梗死患者中低血总胆红素及低血直接胆红素和颈动脉不稳定斑块密切相关，当胆红素浓度下降50%，发生动脉病变的危险性就增加47%[12]。国外Perlstein等大样本横断面研究发现，总胆红素水平和缺血性卒中的患病率呈负相关，并发现血清总胆红素水平每增高1.71 μmol·L-1，其患缺血性卒中的几率就下降9%[13]。

综上所述，血清胆红素水平偏低有可能是脑梗死重要的危险因素，与脑动脉粥样硬化的发生具有相关性。在脑梗死急性期，影像学尚未得到证实时，患者胆红素的水平可能已经有显示，这将有助于对脑梗塞患者的严重性及预后做出评估。

4 胆红素在脑梗死急性期的变化

研究显示，脑梗死患者血胆红素水平的临床资料不一致，有的实验观察认为脑梗死病例的胆红素降低，也有实验观察认为胆红素升高，还有研究认为两者不具有相关性。Antonio等的研究显示：间接胆红素水平在脑梗死急性期明显下降，而直接胆红素水平则无明显变化[14]。Xu等收集了2361例急性期脑梗死患者，结果发现脑梗死患者胆红素水平明显升高，并认为是脑血管疾病急性期的应激反应导致了这种变化[15]。Luo等对608 例急性期脑梗死患者进行了血胆红素的测定,得出了类似的结果[16]。李婷等的研究也发现，脑梗死急性期血清胆红素水平的升高与应激相关，可能是机体对急性脑梗死事件的一种保护性防御反应[9]。

胆红素在脑梗死急性期升高的机制可能为：在脑梗死的急性期，应激可致肝细胞受损及红细胞破坏加速，肝葡萄糖醛酸转移酶的活性降低，胆红素产生增多[17]。急性脑梗死患者血胆红素水平的增高，可能是脑的缺血一再灌注损伤造成的氧化应激的结果，此时机体内某些抗氧化剂(如谷胧甘肤) 减少，可能促使血清胆红素合成增加[9]。研究还显示，脑梗死急性期的应激可促进肾上腺皮质激素分泌，从而促使胆红素合成增多[9]。脑梗死的发病多是动脉斑块破裂和血栓形成，大量细胞因子及IL-1、IL-6、TNF-α和前列腺素等炎性介质可促使HO-1的活性增强，故而胆红素生成增多[18]。

5 胆红素水平与脑梗死急性期病情及预后的关系

一般而言，机体氧化应激的程度与病情的轻重是直接相关的，氧化应激越重，神经功能缺损也越重，病情就越严重。研究发现，急性心梗发病后，胆红素水平随着病情严重性的增加而逐渐增加[9]。到目前为止，国内外研究中有关胆红素水平与脑梗死预后间关系的报道并不多，Luo等对531名急性脑梗死患者进行了胆红素等生化指标的测定，在发病后不同阶段对患者进行美国国立卫生院神经功能缺损评分(The NIH Stroke Scale，NIHSS)，并统计不同NIHSS 评分等级患者血清胆红素水平的差异，最后发现血清胆红素在脑梗死急性期升高，严重的脑梗死与较高的氧化应激水平相对应，胆红素或许能够作为判断脑梗死严重程度及预后的重要指标之一[16]。Perlstein等所做的大样本回顾性研究也对预后作了相关性分析，并得出了类似的结论[13]。李婷等的研究结果也表明，脑梗死急性期患者的血总胆红素及直接胆红素值，预后良好组显著高于预后较差组，脑梗死急性期血清胆红素的应激性升高可能对是机体的一种保护防御反应，对脑梗死急性期患者进行血清胆红素的检测将有助于对脑梗死的预后做出评估；另一方面，对脑梗死急性期抗氧化治疗的必要性提供了更可靠的依据。相反，如果患者血清胆红素水平偏低，可能提示该患者抗氧化能力低下，应积极的使用抗氧化剂治疗[9]。

但也有研究发现，在脑梗死急性期，一方面胆红素的合成由于氧化应激而增加，另一方面，作为一种抗氧化剂，胆红素可能又被消耗，最终导致血清胆红素水平与病情严重程度的关系被掩盖。由于人类基因的转录与表达具有多态性，有些患者可能存在胆红素合成相关的基因表达缺陷，临床上表达为脑梗死急性期的血清胆红素水平偏低，导致机体抗氧化能力减弱，使病情恶化加剧，表现为胆红素水平与病情的严重程度出现负相关[19]。

总之，有关胆红素与动脉粥样硬化以及脑梗死之间的关系仍有许多不明之处，有待进一步深入研究，以期对脑梗死这一严重威胁人类健康的重大疾病的发病机制以及预防和治疗提供有用的线索。

1 李秋红,邵勇.胆红素在肝脏的代谢及调节机制研究进展[J].中国肝脏病学, 2012, 17(1):56-59.

2 Witztum JL, Palinski W. Are immunological mechanisms relevant for the development of atherosclerosis[J]. Clin immunol, 1999, 90(2):153-156.

3 史旭波,胡大一.动脉粥样硬化发病机制的新认识[J].临床荟萃, 2006, 21(24):1751-1753.

4 Schwertner HA, Jackson WG, Tolan G. Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease[J]. Clin Chem, 1994, 40(l):18-23.

5 魏瑞理,郭君怡. 颈动脉内膜中层厚度和血清胆红素水平的关系[J]. 心脑血管病防治, 2009, 9(2):11-12.

6 姬莉,沙瑞娟,刘夕珍,等.老年高血压患者颈动脉硬化与血清胆红素及C反应蛋白的关系探讨[J].中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(10):1201-1203.

7 Kurzepa J, Bielew icz J, Stelmasiak Z, et al. Serum bilirubin and uric acid levels as the bad prognostic factors in the ischemi c stroke[J]. Int J Neurosci, 2009, 119(12):2 243-2249.

8 沈定树,边藏历. 胆红素与心血管疾病[J]. 国外医学(临床生物化学与检验学分册), 2002, 23(6):329-330.

9 李婷,苗玲. 血清胆红素与脑梗死急性期患者的关系[J]. 中国脑血管病杂志, 2011, 8(10):513-517.

10 刘广琴,曹成波,刘广峰,等. 血清胆红素与脑梗死患者年龄及分型的关系探讨[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2013, 16(7):7-9.

11 Jameel NM, Frey BM, Frey FJ, et al. Inhibition of secretory phospholipase A(2) enzyme by bilirubin: a new role as endogenous anti-inflammatory molecule[J]. Mol Cell Biochem, 2005, 276(1-2):219-225.

12 尤寿江,韩侨,曹勇军,等. 急性脑梗死患者血尿酸及血胆红素和颈动脉粥样硬化斑块性质的相关性研究[J]. 中华脑血管病杂志, 2011, 5(6):17-20.

13 Perlstein TS, Pande RL, Creager MA, et al. Serum total biliru bin level, prevalent storke, and stroke outcomes:Nhanes 1999-2004 [J]. Am J Med, 2008, 121(9):781-788.

14 Antonio M, Andrea C, et al. Changes of liver enzymes and bilirubin during ischemic stroke:mechanisms and possible significance[J]. BMC Neurology, 2014, 14(9):122-124.

15 Xu T, Zhang J, Xu T, et al. Association of serum bilirubin with strokeseverity and clinical outcomes[J]. Can J Neurol Sci, 2013, 40(2):80-84.

16 Luo Y, Li JW, Lu ZJ, et al. Serum bilirubin after acute ischemic strokeis associated with stroke severity[J]. Curr Neurovasc Res, 2012, 9(2):128-132.

17 何金峰,徐小辉,王国珍,等. 脑梗死患者血清胆红素变化及其临床意义[J].浙江中西医结合杂志, 2010, 20(1):7-11.

18 田海军,马燕妮,曹俊娜,等. 老年脑梗死患者血清胆红素的变化及意义[J]. 疑难病杂志, 2008, 7(11):675-676.

19 Immenschuh S, Schrder H. Heme oxygenase-1 and cardiovascular disease[J]. Histol Histopathol, 2006, 1(6):679-685.

Progress of ilirubin and cerebral infarction

Qin Na1, Zhao Shi-Gang2△,Ding Shu-Yue3

(1.First Neurology Department, Bayannaoer City Hospital of Inner Mongolia,Inner Mongolia Bayannaoer 015000; 2.Neurology Department, Inner Mongolia Medical Uuniversity First Affiliated Hospital, Inner Mongolia Huhehaote 010000; 3. Third Neurology Department,Bayannaoer City Hospital of Inner Mongolia, Inner Mongolia Bayannaoer 015000)

秦娜，女，主治医师，内蒙古医科大学同等学历在职研究生，主要从事神经内科临床工作，Email：qinnayhl5159@163.com。

△通讯作者：赵世刚，男，主任医师，主要从事神经内科临床及教学科研工作，Email：shigang_zhao@126.com。

2015-1-28)