术后少见并发症致远期再次肝移植的手术指征、技巧及免疫抑制方案（附5例分析）

摘要:目的分析少见病因致术后远期再次肝移植患者的临床资料，总结首次肝移植术后远期再次行肝移植的手术指征、技巧及免疫抑制方案的选择。方法首次肝移植术后再次行肝移植患者5例，再次肝移植原因为慢性排斥反应4例、特发性门静脉高压1例。5例于首次肝移植术后6～14个月行再次肝移植，均采用经典原位肝移植术。4例术后免疫抑制方案为普乐可复(FK506)、吗替麦考酚酯(MMF)和激素三联免疫抑制方案，1例采用环孢素加激素。结果术后随访1年，4例治愈; 1例术后发生肺部感染，因呼吸衰竭合并移植肝功能衰竭于术后1周死亡。1例术后发生胆管吻合口狭窄，经胆管介入治疗后好转。采用免疫抑制方案后，患者均未发生急性排斥反应，无相关并发症发生。结论对于首次肝移植术后发生慢性排斥反应或特发性门静脉高压的患者，应考虑行再次肝移植手术。控制术中出血、熟练掌握血管及胆管重建技术可提高手术成功率。再次肝移植术后选择合适的免疫抑制方案有助于提高患者存活率。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．015．004

基金项目:国家高新技术研究发展计划项目(2012AA021006)。

第一作者简介:张少辉(1986-)，男，硕士研究生在读，研究方向为肝脏移植。E-mail: zhangsh0723@163．com

通信作者简介:臧运金(1964-)男，博士，主任医师，研究方向为肝脏移植。E-mail: zangyunjin@ gmail．com

Indications，skills and immunosuppression of late liver re-transplantation caused by rare postoperative complication: report of 5 cases

ZHANG Shao-hui 1，ZANG Yun-jin，FAN Ning，LU Bin

(1 Xinxiang Medical College，Xinxiang 453003，China)

Abstract: Objective To analyze the patients＇clinical data of re-operation of liver re-transplantation caused by rare etiology and to discuss the choice of the indications，skills and immunosuppression of late liver transplantation．Methods Five cases of patients after liver transplantation for the first time receiving liver re-transplantation were selected．The indications consisted of chronic rejection (4 cases) and idiopathic portal hypertension (1 case)．Five patients after liver transplantation for the first time received liver re-transplantation in 6-14 months，and all cases adopt the classic orthotopic liver transplantation (OLT)．The postoperative immunosuppression schemes of 4 cases were the triple immunosuppressive therapy of tacrolimus (FK506)，mycophenolate mofetil (MMF) and hormone; and 1 case applied cyclosporin combined with hormone．Results　After one-year follow-up，four patients were cured，and one patient died on week after liver re-transplantation because of poor graft function and respiratory failure．One case had biliary stenosis and then was improved by interventional radiology treatment．no complications and all in good condition．No acute rejection and related complications were found in the postoperative immunosuppression．Conclusions As for patients who received liver transplantation for the first time having chronic rejection and idiopathic portal hypertension，late liver re-transplantation should be considered．Controlling the intraoperative bleeding and being familiar with vascular and bile duct reconstruction technique may improve the successful rate of surgery．For patients who received re-operation of liver re-transplantation，doctors should choose appropriate immunosuppressive scheme，which will help to improve the survival rate of patients．

Key words: liver transplantation; liver re-transplantation; complications of liver transplantation; immunosuppression; idiopathic portal hypertension;graft versus host reaction

肝移植是治疗终末期肝病的有效手段，但部分患者肝移植术后由于各种原因出现移植肝功能丧失，需行再次肝移植。慢性排斥反应、特发性门静脉(门脉)高压致首次肝移植术后远期再次肝移植较为少见。我院2002年1月～2014年6月实施再次肝移植术67例，其中再次手术原因为慢性排斥反应4例、特发性门脉高压1例。现对5例临床资料进行分析，对首次肝移植术后远期再次肝移植的手术指征、技巧及免疫抑制方案的选择进行总结。

1　资料与方法

1．1　临床资料病例1，男，61岁。因“乙型肝炎(乙肝)后肝硬化失代偿”行背驮式肝移植术，手术顺利。患者术后1年半查出乙肝复发。最近3年间出现多次黑便，复查腹部B超提示移植肝弥漫性病变，考虑肝硬化改变合并门脉高压。胃镜检查证实食管静脉曲张。经止血、抑酸、降门脉压、保肝治疗后好转，肝肾功能基本正常。病理诊断为特发性门脉高压;乙肝复发。

病例2，女，46岁。因“乙肝肝硬化”行原位肝脏移植术，术后恢复良好，5个月后出现皮肤黄染，诊断为胆管梗阻，行开腹手术，胆管内置入支架管引流，术后支架管内胆汁引流通畅。术后2周支架管内引流出浑浊液体，出现黄疸并逐渐加重，间歇性发热，体温最高38．5℃，进行移植肝脏穿刺活检，结果示慢性排斥反应，小胆管消失症。

病例3，男，48岁。因“原发性肝癌破裂”行原位肝移植术。术后即出现肝性脑病、肺部感染等并发症，对症治疗后出院。术后4个月患者出现腹胀，自觉右上腹发硬，大便灰白色，小便深黄色，同时出现巩膜黄染伴发热，考虑急性排斥反应，给予甲强龙冲击治疗4次未见改善，行移植肝脏穿刺活检，结果示慢性排斥反应。

病例4，男，37岁。因“丙型肝炎(丙肝)后肝硬化”行背驮式活体肝移植术，术后口服环孢素(70～200 mg，2次/d)。分别于术后2、4个月出现寒战、高热，伴头痛，体温最高达39℃，此后黄疸反复加重，并出现发热，移植肝脏穿刺活检示慢性排斥反应，丙型肝炎复发。

病例5，男，32岁。因“慢性重型肝炎”行背驮式原位肝移植术，手术顺利，术后11个月反复出现发热，胆汁引流不畅，肝功能逐渐加重，胆红素逐渐上升，术后1年移植肝脏功能衰竭。

1．2　再次肝移植手术方法5例患者分别于首次肝移植术后14、10、6、10、12个月行再次肝移植，均采用经典原位肝移植术。4例采用端端吻合进行门脉重建，1例行门脉—脾静脉端端吻合;动脉重建均为端端吻合; 2例采用胆肠吻合行胆管重建，3例采用胆管端端吻合。吻合顺序依次为肝上下腔静脉、门静脉、肝动脉及胆总管。

1．3　术后免疫抑制方案　术中予甲强龙500 mg，1例给予免疫诱导剂巴利昔单抗10 mg。其他治疗同首次肝移植。4例术后采用普乐可复(FK506)、吗替麦考酚酯(MMF)和激素三联免疫抑制方案，1例采用环孢素加激素方案。

1．4　术后监测与随访　术后1周内每日查肝功能、肾功能、血常规及淋巴细胞亚群。术后每两日做移植肝脏彩色多普勒超声检查，监测肝脏血管血流指标(包括流速、管腔直径、动脉阻力指数等)，必要时做血液、胆汁、引流液等细菌或真菌培养及药敏试验。每周监测FK506血药浓度3次，直至肝功能恢复正常、病情稳定。术后1年内每月随访1次，1年后平均2～3个月随访1次。随访观察的主要项目为血常规、肝功能、肾功能、免疫抑制剂血药浓度及移植肝脏彩色多普勒超声检查结果。

2　结果

术后随访1年，5例患者中4例痊愈出院，随访至今;1例(病例3)术中粘连严重，大量出血(约5 000 mL)，术后苏醒缓慢，出现肺部细菌感染，经切管切开、联合抗真菌及病毒治疗效果不佳，出现呼吸衰竭合并移植肝功能衰竭，于术后1周死亡。1例(病例5)术后出现胆管吻合口狭窄，经T管放置胆管支撑管扩张引流治疗后好转出院。采用免疫抑制方案后，患者均未发生急性排斥反应，无相关并发症发生。

3　讨论

目前，肝移植已成为治疗终末期肝病的标准方案，但仍有10%～20%的患者需接受再次肝移植 ［1］。根据两次肝移植手术间隔时间不同，一般以6个月为界，再次肝移植分为早期、远期再次肝移植 ［2］。前者主要原因为原发性移植肝无功能及外科技术因素导致的移植肝功能衰竭;后者包含多种原因，如首次肝移植术后的胆管并发症，慢性排斥反应，原发病复发如乙肝、丙肝复发，原发性肝癌，原发性胆汁性肝硬化复发、原发性硬化性胆管炎及特殊原因形成的门脉高压导致反复消化道出血等。再次肝移植患者术前已经历一次移植手术和术后治疗，其特点为 ［3］:①手术区域的粘连、瘢痕及血管条件不佳导致手术难度增加，出现并发症和意外的风险增高;②患者经历免疫抑制治疗后，可能出现无法评估的免疫系统改变，一方面增加了各种常见感染、机会感染的风险，另一方面对免疫抑制药物的使用提出了挑战;③患者再次肝移植的原因复杂，个体差异极大。

我们2002年1月～2014年6月共对67例患者行首次肝移植术后远期再次肝移植。再次肝移植原因为胆管并发症34例(50．7%)，血管并发症12例(18%)，肝癌复发12例(19．3%)，慢性排斥反应4 例(6．1%)，移植肝原发性无功能3例(4．4% )，丙型肝炎复发1例(1．5%)，特发性门脉高压1例。本组5例中，原发疾病包括乙肝肝硬化、丙肝肝硬化、原发性肝癌及慢性重型肝炎。4例再次肝移植原因为慢性排斥反应导致的胆管并发症并造成移植肝功能衰竭，而随着高效免疫抑制剂的开发和应用，因慢性排斥反应而行再次肝移植的患者也明显减少 ［4，5］; 1例再次肝移植原因为特发性门脉高压造成的反复消化道出血。特发性门脉高压的病因及发病机制尚未明确，慢性感染、免疫功能障碍、毒物接触、凝血机制障碍等因素可能参与了其发病 ［6～9］。结合本组5例患者资料，我们体会，远期再次肝移植的指征为:①慢性排斥反应;②出现进行性加重的高胆红素血症，或肝性脑病的发生;③肝炎病毒复发;④门脉高压造成反复消化道出血。

远期再次肝移植患者因距首次肝移植时间较长，粘连非常严重，结构分辨困难。结合本组5例资料，我们认为术中应注意以下方面:①分离时应找准组织间隙，游离肝脏时要紧贴肝脏被膜，可减少出血并避免损伤周围脏器;②对于第一肝门处吻合，游离操作应紧靠供体侧并尽量长地保留胆管及血管，肝动脉要游离到原吻合口以下，门脉重建术前应做影像学检查、做好血管重建预案，门静脉有狭窄或血栓者应游离到吻合口以下;③胆管吻合方式要结合术前及术中胆管情况综合考虑，一般来说若术前存在反复发作的胆管感染、反复胆管介入治疗史且受体胆管发生坏死、胆管断端血运差、供受体直径相差悬殊及吻合有张力者，应采用胆管—空肠Roux-en-Y吻合。臧运金等 ［10］研究表明，控制术中出血、缩短无肝期、保证新肝血流和流出道通畅及重建良好的胆管引流是再次肝移植手术成功的关键。

再次肝移植术后患者免疫系统情况复杂、患者个体差异大，应维持适当的免疫抑制状态，选择合适的免疫抑制方案。本组4例再次手术后采用的免疫抑制方案同首次手术，仍用三联免疫抑制方案; 1例使用环孢素方案原因为患者使用FK506药物浓度达不到安全治疗窗范围。我们体会，再次肝移植术后免疫抑制方案有以下特点:①术中免疫诱导剂一般不使用或减半用量使用，术前已用免疫抑制方案的患者较未用者免疫诱导减半，术前1 d停用免疫抑制剂，应用抗体诱导治疗 ［11］;②再次肝移植后急性排斥反应发生率低，可能说明患者长期服用免疫抑制剂后机体处于过度免疫抑制状态 ［12］，减少免疫抑制剂用量并推迟FK506的启用时间有助于避免因免疫抑制过度而引发感染;③对术前存在感染或肾功能不全的患者，术后激素应短期内撤除。

总之，尽管再次肝移植手术难度大、患者存活率较低，但仍是解决首次肝移植术后移植肝失功能的惟一方法 ［13～15］。合理把握手术指征及手术时机、掌握关键手术技术的处理、应用合适的免疫抑制剂有助于提高再次肝移植患者的存活率。