体外受精-胚胎移植后异位妊娠的发病因素、诊断及防治(附10例分析)

体外受精-胚胎移植后异位妊娠的发病因素、诊断及防治(附10例分析)

刘萍，纪亚忠，石礼红，周围，谢晓东，佘立平

(上海市同济医院，上海200065)

摘要：目的探讨体外受精-胚胎移植(IVF-ET)后异位妊娠(EP)的发病因素、有效诊断及防治方法。方法IVF-ET后发生EP的患者10例，对其临床资料作回顾性分析。结果IVF-ET后EP发生率为1.54%(10/650)。10例EP患者中，接受IVF-ET的原因分别为输卵管因素7例、单纯配偶因素3例；助孕方式分别为常规IVF-ET7例、卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植3例。10例EP患者有不同程度腹痛和(或)少许阴道流血，血β-hCG阳性，B超检查发现附件区混合性包块；1例B超发现宫内孕囊的同时，附件区靠近子宫角处也发现包块，诊断为宫内外同时妊娠。10例EP患者中，7例在腹腔镜下行患侧输卵管切除术；1例行期待治疗，血β-hCG水平明显下降后出院；1例输卵管残端妊娠行手术治疗；1例宫内妊娠合并输卵管残端妊娠行手术处理宫外妊娠并于术后1周宫内胚胎停育行清宫术。结论 IVF-ET后EP的发生主要与输卵管因素有关。血β-hCG动态观察及B超监测有助于IVF-ET后EP的早期诊断。本病的治疗以手术为主，及时处理或避免与EP有关的因素可预防IVF-ET后EP的发生。

关键词：不孕；辅助生殖技术；体外受精；胚胎移植；病理性妊娠；异位妊娠

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.014

中图分类号：R714.22文献标志码：B

收稿日期：(2015-08-18)

通信作者：纪亚忠

随着体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术的广泛应用,异位妊娠(EP)的发生率有增加趋势。在自然妊娠中，EP的发生率为1%～2%，而采用辅助生殖技术(ART)助孕后EP的发生率为1%～5%[1]，特别是在IVF-ET周期，其发生率为2%～11%[2]。现对IVF-ET治疗后发生EP的10例患者的临床资料作回顾性分析，以探讨本病的发病因素、诊断及防治方法。

1资料分析

2010年9月～2014年11月在上海市同济医院生殖中心接受IVF-ET治疗后临床妊娠者共650例，其中发生EP者10例[包括宫内外同时妊娠(HEP)1例]，IVF-ET治疗后异位妊娠发生率为1.54%(10/650)。10例EP患者的年龄为25～36岁；原发不孕6例，继发不孕4例；2例既往有3次EP病史，1例既往有1次EP病史。10例EP患者接受IVF-ET治疗的原因分别为输卵管因素7例(其中合并多囊卵巢综合征1例、卵巢储备功能下降及子宫内膜异位症1例，同时配偶患无精症1例、弱精症2例)，单纯配偶因素3例(配偶患畸精症1例、重度少弱精症2例)。

10例EP患者中，7例接受常规IVF-ET(其中5例移植新鲜胚胎，2例移植冻融胚胎)，3例接受卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植(ICSI-ET：其中2例移植新鲜胚胎,1例移植冻融胚胎)。患者接受IVF-ET治疗前，采用超长方案、长方案、短方案或微刺激方案促排卵，在B超引导下经阴道卵泡穿刺取卵，取卵术后当日起每日注射黄体酮80 mg(或雪诺同1支阴道内给药)，并口服地屈孕酮(10 mg，3次/d)。获取的卵细胞行常规受精或卵母细胞单精子显微注射技术(ICSI)受精。卵子受精后培养72 h,选择优质胚胎进行移植，移植胚胎1～2个。胚胎移植后第11～12天检查血β-hCG，如为阳性，48 h后复查血β-hCG；胚胎移植后第28天B超检查确认是否为临床妊娠。证实为宫内妊娠则上述黄体支持疗法持续至胚胎移植第72天。自然周期冻融胚胎移植(FET)后临床妊娠者无需黄体支持，予促性腺激素释放激素激动剂降调后人工周期FET临床妊娠者黄体支持亦持续至胚胎移植后第72天。

10例EP患者接受IVF-ET后有不同程度腹痛和(或)少许阴道流血，血β-hCG阳性，B超检查发现附件区混合性包块；1例患者B超发现宫内孕囊的同时，附件区靠近宫角处也发现包块。诊断为输卵管壶腹部妊娠5例、峡部妊娠1例、间质部妊娠1例，均行患侧输卵管切除术；诊断为输卵管残端妊娠1例、输卵管残端妊娠合并宫内妊娠(HEP)1例，亦行手术治疗；诊断为输卵管妊娠1例，行期待治疗，血β-hCG水平明显下降后出院。

10例患者均接受随访，并再次接受IVF-ET助孕，4例成功妊娠，其中3例成功抱婴(包括1例双胎)、1例仍在妊娠中。

2讨论

2.1IVF-ET后EP的发病因素EP的相关发病因素包括输卵管因素、子宫内膜异位症、授精方式、胚胎移植技术及控制性促排卵等。输卵管因素包括既往异位妊娠史、慢性输卵管炎、输卵管堵塞、输卵管积水等，是不孕症行ART治疗的主要指征，也是ART后发生EP的重要病因。崔毓桂等[3]对江苏省人民医院生殖中心2007年1月～2010年12月收治的4 889 例IVF-ET临床妊娠者的相关资料进行分析，发现输卵管因素不孕患者比非输卵管因素患者发生EP的风险增加1.8 倍(P<0.05)。Clayton 等[4]的研究结果亦表明，输卵管因素导致IVF-ET后EP的风险是其他因素的2倍以上。本研究10例EP患者中7例患者有输卵管因素，其中2例IVF-ET前已行双侧输卵管切除术，IVF-ET后发生输卵管残端妊娠，其中1例合并宫内妊娠。

输卵管因素也是重复发生EP的危险因素，Monika等[5]报道，481例接受ART治疗并曾经发生EP的患者再次行ART，与对照组相比，再次ART后其EP发生率显著升高。有统计数据[6]表明，既往有EP史者再发EP几率是总人群EP发生率的2～15倍，其原因除EP导致输卵管损伤外，可能合并存在输卵管炎等因素。在ART治疗周期中，移植入宫腔的胚胎可能“游走”至输卵管，正常的输卵管及纤毛摆动可使胚胎沿着输卵管进入宫腔，若输卵管损伤或有慢性炎症、积水等，可导致输卵管功能障碍，已经进入输卵管的胚胎无法被送回宫腔，导致EP的发生。本研究10例EP患者中3例既往有EP史，其中2例既往发生3次EP。

对于不孕症患者，促排卵周期中雌、孕激素水平高可导致其输卵管功能异常，这也可能是发生EP的原因[6]。在IVF-ET或ICSI-ET周期中，由于控制性超促排卵方案的应用，异常升高的卵巢激素水平使输卵管蠕动的强度、频率和方向发生改变，可能导致移植在宫腔的胚胎逆行至输卵管内。Ishihara等[7]认为，卵巢刺激对子宫内膜容受性的影响将增加EP发生率。EP的发生也可能与女方卵子、染色体有关，卵子异常或染色体异常导致早期胚胎发育异常，胚胎发育异常可能引起胚胎着床延迟，胚胎与子宫内膜发育不同步而导致EP。囊胚培养有助于筛选出具有良好发育潜能的胚胎，囊胚宫腔内移植也更接近于生理状态。

男方精子缺陷可能会引起早期胚胎发育异常，胚胎与生殖道上皮间不适当的相互作用，提高了EP的发生率。黄琴等[8]认为，ICSI-ET和FET后 EP的发生率低于IVF-ET，且二者之间无明显差异。刘杰等[9]亦认为，新鲜胚胎移植者ICSI-ET周期的EP发生率明显低于IVF-ET周期。这可能是采用IVF-ET的患者不孕原因多为输卵管因素，输卵管因素是导致EP发病率高的原因之一。本研究10例EP患者中有3例单纯因男方因素行ICSI-ET(1例畸精症，2例严重少弱精子症)，样本量少，不足以说明男方因素是发生EP的高危因素之一。

杜爱军等[10]通过Logistic 回归分析发现，盆腔及输卵管病变、子宫内膜异位症及子宫内膜异位症术后、子宫内膜厚度≤ 7 mm 是IVF-ET 后EP 发生的危险因素。但姚红霞等[11]认为，输卵管炎症、阻塞或积水者，宫外孕术后EP发生率明显上升，而与促排卵方案、胚胎数、子宫内膜厚度、胚胎移植后黄体支持用药剂量无明显关系。本研究10例EP患者中，1例患者盆腔粘连严重，因子宫内膜异位症3次行手术治疗并切除双侧输卵管，术后卵巢储备功能明显下降，用微刺激方案后获2枚胚胎，行FET，移植前子宫内膜厚度7.7 mm，该患者发生输卵管残端妊娠；其余9例患者均行常规长方案促排卵，移植前子宫内膜厚度均≥8 mm。但样本量太小，尚不能确定EP的发生与子宫内膜厚度的关系。

2.2IVF-ET后EP的诊断胚胎移植术后第11～12天，血β-hCG>5 mIU/mL，即诊断为试管婴儿妊娠状态；尿β-hCG一度阳性后转阴，或血β-hCG呈下降趋势或上升缓慢，2周后B超检查未发现宫内孕囊，即诊断为生化妊娠。胚胎移植后第28天左右，B超检查发现宫内孕囊，诊断为临床宫内妊娠；B超检查见宫内外同时有孕囊，诊断为HEP；B超检查证实宫内未见孕囊，宫外见孕囊或混合性包块，诊断为EP。

在IVF-ET后出现EP的患者中，绝大多数孕早期无症状，给诊断带来很大困难。到目前为止，阴道B超检查是诊断EP的一种较好选择，患者接受ART助孕后，确定已妊娠的，必须在胚胎移植后第28天常规行阴道B超检查，如宫腔内孕囊数与移植胚胎数不相符，应仔细检查双侧附件及宫颈、宫角处是否有异常，以便早期发现EP。阴道超声检查通常在末次月经后5周左右(胚胎移植后第23天)就能见到妊娠囊，其作为EP辅助诊断手段是非常重要的。

2.3IVF-ET后EP的治疗对IVF-ET后EP，在制定治疗方案时，要同时考虑EP发生的部位。有明显出血症状者和妊娠发生在输卵管靠近子宫角部、间质部常需手术治疗。手术时无需考虑保留输卵管功能，可行双侧输卵管结扎或切除，以减少再次IVF-ET后EP的发生，但双侧输卵管切除术并不能完全防止再次EP的发生，还可能发生输卵管残端妊娠及宫角妊娠。Dumesic等[12]报道1例双侧输卵管切除术后发生间质部妊娠，早期即破裂而导致严重后果。本研究中2例患者IVF-ET前切除双侧输卵管，其中1例IVF-ET后发生输卵管残端妊娠，另外1例IVF-ET后发生宫内妊娠合并输卵管残端妊娠，2例均因早期监测而得到及时诊断及治疗。

IVF-ET后发生HEP的患者，如有强烈继续妊娠的愿望，就要有效处理宫外妊娠，同时尽量减少对子宫的刺激以免诱发宫内妊娠流产。其最佳处理方法仍为腹腔镜手术，术中视情况而定，如果健侧输卵管柔软走行正常，可以保留；如果有较严重积水则行输卵管切除术；如果是慢性炎症导致的输卵管改变，可仅行输卵管结扎术，这样可以保证正常的卵巢血供，不至于影响卵巢功能。腹腔镜手术视野开阔，可有效分离盆腔粘连，防止再次发生EP。另外，腹腔镜手术对子宫刺激小，手术时间短，术后无需镇痛，有益于宫内妊娠的维持。还有一种微创手术治疗早期未破裂型HEP，即经阴道B超引导行后穹窿穿刺处理宫外孕囊，但需在阴道超声检查孕囊清晰可见时，由经验丰富的医生操作，穿刺的同时需做好急诊手术的准备。术后继续密切监测病情变化，以防穿刺点出血或EP病灶破裂。单纯穿刺抽吸对宫内孕囊影响最小，但因其不能抑制滋养细胞继续生长，治疗可能失败，故往往需同时注入杀胚药物。

2.4IVF-ET后EP的预防既往EP病史、输卵管手术史、输卵管积水、输卵管堵塞、输卵管炎症等都是EP 的发病因素，此类患者应早期加强监测，争取早期诊断、及时处理。在IVF-ET前，先做输卵管碘油造影了解输卵管情况，对异常输卵管进行结扎术可能会减少EP的发生，但切除输卵管有可能会影响取卵率，需慎重。输卵管积水一方面对胚胎具有毒性作用，影响子宫内膜对胚胎的容受性，降低IVF-ET周期中的胚胎种植率；另一方面因输卵管管腔增粗，胚胎容易游入输卵管，导致EP的发生。输卵管积水患者可先做输卵管近端结扎、远端造口引流术，术中尽可能在子宫与输卵管交界处结扎，以免与宫腔相通的残余输卵管发生EP，特别是对IVF-ET前发生过EP的患者更要注意预防EP的再次发生。

有EP高危因素的患者，IVF-ET后需密切观察其血β-HCG的绝对值和动态变化，胚胎移植后第28 天仔细行阴道B超检查。B超检查宫内探及孕囊的时，还需仔细探查双侧附件，排除HEP和双侧输卵管同时EP。由于宫外孕囊的发育常落后于宫内孕囊，早期B超检查容易漏诊，且在取卵后残留继续增大的多个黄素化卵泡及不同程度卵巢过度刺激综合征引起的少量腹水，导致HEP超声声像图不典型。所以，对于高度怀疑EP，尤其合并高危因素者应加强B超的动态监测。ART实施中促排卵药物的使用(改变了患者体内的内分泌水平)以及胚胎移植个数、移植液量、注射压力、移植管深度均为发生EP的因素。因此，应严格执行胚胎移植技术规范，以预防EP的发生。

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