中药治疗肝硬化门静脉高压症的研究进展

杜庆红 汤轶波 李卫红 徐 雅 韩 琳

(北京中医药大学基础医学院病理教研室，北京，100029)

门静脉高压症(Portal Hypertension，PHT)是以门静脉压力升高为主要临床表现的综合征，是肝硬化的重要并发症。门静脉压力升高又导致了脾肿大、侧枝循环形成、胃肠道淤血等并发症，尤其以食管胃底静脉曲张破裂出血为最严重，甚至危及患者生命。根据患者具体情况，目前PHT的治疗方式包括内科药物治疗、内镜下局部治疗、介入微创治疗及外科手术治疗等措施。

肝静脉压力梯度(Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG)是公认的评价PHT严重程度的可靠指标。HVPG的正常范围是3～5 mmHg，如果HVPG＞12 mmHg意味着静脉曲张形成;如果HVPG﹥20 mmHg静脉曲张破裂出血的风险将大大增加［1］。因此，应用药物缓解静脉曲张的程度、降低出血风险一直以来都是临床工作追求的目标。然而，由于PHT发病机制复杂，肝内和肝外存在诸多矛盾，严重制约了PHT的治疗进展。长期以来，治疗PHT的药物包括血管收缩剂(β-受体阻断剂、生长抑素等)和血管扩张剂(硝酸酯类药物)两大类，但这些药物都因为不同程度的并发症限制了临床长期应用。近年来，中药在治疗PHT方面开展了很多研究，本文就中药治疗PHT的进展进行总结。

1 中医对于PHT病因病机的认识

中医学并无PHT的概念，对PHT的认识往往与其发生原因—肝纤维化相联系，参照“胁痛”“癓积”“鼓胀”等中医病症以认识其病因病机。刘成海等［2］认为肝纤维化的基本病机为正虚血瘀，而正虚主要表现为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀血阻络，其基本证型为气阴虚损、瘀血阻络。薛博瑜等认为慢性肝病的病机演变过程是湿热-血瘀-瘀热-湿热瘀毒-气阴亏耗，其中湿热瘀毒最为关键［3］。在肝纤维化病变的不同阶段，不同患者有不同的证候表现。因而，肝纤维化PHT总的治疗原则是急则指标，缓则治本或标本兼治。治标以为活血化瘀，辅以理气健脾;治本在于扶正，早期以益气养血为法，晚期则着重补肝益肾，根据阴阳的偏衰补之。与上述不同的是，有学者根据长期的临床实践发现，以瘀血阻络作为PHT的病机，对于改善肝硬化患者的症状有一定的疗效，却并未使肝硬化的病理进程特别是门脉高压症的发展获得有效地阻抑。结合患者在PHT阶段的表现，提出湿阻、肝郁导致肝络瘀阻，卫气壅滞化生火毒损伤肝络。而肝藏血，肝络损伤则郁闭，故出现胁下痞块、腹壁青筋暴突，络破则出血量大而色鲜，气郁则臌胀难消。因此，毒损肝络是肝硬化阶段的主要病机，治疗则应以解毒通络之法［4］。由于对PHT的病机有不同的认识，在这些病机指导下的处方用药因而也不相同。

2 治疗PHT的单味药及其有效组分

2.1 丹参 丹参及其有效成分具有很好的抗肝纤维化，降低门静脉高压的作用。曾芬等［5-6］对52例肝炎后肝硬变患者经门静脉灌注丹参，结果治疗后患者的门静脉直径，血流速度，血流量都较治疗前减轻，说明经门静脉灌注丹参，能显著改变门静脉血流动力学。现代药理研究证实［7］，丹参能抗氧化、防止过氧化脂质的形成，保护肝细胞，改善肝脏异常的血液循环，加速肝细胞的修复与再生，促进胶原降解，减少肝内胶原含量，对肝纤维化有较好的防治作用。肝炎后肝硬化并发PHT患者，复方丹参片及甘草酸二胺肠溶胶囊联合应用，具有一定抑制纤维化作用，可减轻食管胃底静脉曲张程度和门静脉内径［8］。研究表明，丹酚酸B是丹参发挥药效作用的主要物质基础。丹酚酸B能够降低内皮素-1(ET-1)引起的门静脉高压［9］，抑制原代培养的星状细胞(HSC)活化。并且，丹酚酸B能够抑制经转化生长因子β1(TGF-β1)刺激的HSC内蛋白激酶信号传导通路，从而减少HSC合成与分泌Ⅰ型胶原。近年来的研究表明，肾素-血管紧张素系统在肝纤维化和HSC活化过程中发挥了重要作用［10］。而丹酚酸B抗肝纤维化机制之一即是通过下调血管紧张素II信号通路，抑制HSC 活化［11］。

2.2 当归 肝纤维化时常有血栓素A2(TXA2)/前列环素、组织胺、5-羟色胺(5-HT)等一系列体液因素的代谢失调，这些均可引起门静脉的收缩，升高门静脉压力。当归可以解除组织胺所致的平滑肌痉挛，抑制TXA2和5-HT的释放［12］。此外，当归提取物还能够抑制炎症反应，对抗脂质过氧化，减轻对肝细胞及肝窦内皮细胞的损害，对改善肝功能也具有较好的效果［13］。在胆总管结扎导致的肝硬化犬，当归可降低门静脉压力、肝静脉压力梯度，但对体循环无显著影响［14］。当归的机制可能是通过减少胰高血糖素、TXA2的分泌，升高前列环素(PGI2)浓度，从而促进血管扩张，降低门静脉压力。

2.3 泽泻 泽泻具有良好的利尿作用，临床多用于治疗各种原因引起的水肿。实验研究发现，泽泻还具有保护肝细胞和扩张血管的作用。刘素丽等报道，泽泻可降低肝硬化患者的门静脉和脾静脉的血流量［15］。同时，冯志杰等研究发现，泽泻可降低肝硬化大鼠的门静脉压力，减少肠系膜上动脉的血流量，并且随着治疗时间的延长，降压效果越来越明显［16］。泽泻降低门静脉压力可能与其抑制肾素和醛固酮的合成有关。

2.4 汉防己 汉防己属于防己的一种，为祛风湿要药，有止痛、利水的功效。汉防己甲素是汉防己发挥药效作用的主要成分。汉防己甲素通过保护肝细胞、抑制肝组织炎症、干预TGFβ1-smads信号通路抑制HSC活化，从而发挥抗肝纤维化作用［17-18］。黄会芳等研究发现，汉防己甲素能够降低肝硬化大鼠的门静脉压力，减轻门静脉高压引起的胃粘膜微循环障碍以及超微结构的破坏，对PHT性胃病有较好的治疗作用［19］。

2.5 冬虫夏草 冬虫夏草菌丝具有抗肝纤维化作用［20］。王宪波等在DMN诱导的肝纤维化大鼠发现，冬虫夏草菌丝预防治疗可以显著缩小门静脉直径，降低门静脉压力。其降压机制可能与药物能够保护肝窦内皮细胞，抑制星状细胞活化，从而改善肝窦毛细血管化有关［21］。另外，赤芍、灯盏细辛、黄芪等药物也有良好的抗肝纤维化作用，但是对于肝硬化引起的PHT报道较少。

3 治疗PHT的中药复方

3.1 扶正化瘀胶囊 临床及实验研究表明，扶正化瘀胶囊具有较好的抗肝纤维化，降低门静脉高压作用，能够明显升高DMN诱发的肝纤维化大鼠肝脏基质金属蛋白酶-2(MMP-2)活性，并显著降低金属蛋白酶组织抑制物的表达，促进过多的Ⅳ胶原的分解，逆转肝纤维化过程中肝窦内皮的失窗孔，加速肝窦毛细血管化的恢复［22-24］。夏小芳等发现，肝硬化PHT患者在常规治疗的基础上加服扶正化瘀胶囊，可显著抑制透明质酸和Ⅳ型胶原的合成，降低门静脉和脾静脉的血流量，改善肝硬化引起的门脉系统的血流动力学异常［25］。

3.2 复方861 复方861由丹参、黄芪、陈皮、香附、鸡血藤等10味中药组成。研究发现该方能明显抑制HSC-T6分泌ET-1，且呈现一种剂量依赖性，并从研究结果推论，复方861可能通过减少HSC分泌ET-1途径，从而抑制ET-1引起的HSC收缩［26］。另外该方可使纤维化肝脏的纤维吸收消散，促进血管结构得到改建恢复，使肝小叶趋于正常，肝窦阻力降低［27］。

3.3 抗纤软肝颗粒 该药主要由海藻、鳖甲、牡蛎、丹参、莪术等组成，具有软坚消痰、活血化瘀的功效。研究表明，抗纤软肝颗粒能有效抑制Ⅳ胶原、层粘连蛋白的生成和沉积，改善肝纤维化大鼠组织病理变化，使肝窦内皮窗孔消失缓解以及基底膜形成程度减轻，从而减轻肝窦毛细血管化程度［28］。

3.4 强肝软坚汤 强肝软坚汤由当归、白芍、丹参、郁金、败酱草、栀子、丹皮、生地、白术、茯苓、鳖甲、黄芪、山楂、茵陈等中药组成，方中黄芪健脾益气，当归、白芍滋养肝血，丹参活血祛瘀兼能养血生新，郁金行气解郁，活血破瘀，败酱草、茵陈、栀子清热解毒，鳖甲软坚散结，诸药合用，益气养血，行气化瘀、软坚散结，疏肝健脾。王晓素等发现强肝软坚方可以降低肝纤维化大鼠的胰高血糖素和门静脉压力［29］。

3.5 复方鳖甲软肝片 复方鳖甲软肝片由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参、三七等11种中药组成，具有益气养血、化瘀解毒功效，对肝炎后肝纤维化的临床症状体征积分、肝功能指标、血清肝纤维化标志物具有明显的改善作用［30］;肝组织炎症活动度和肝纤维化程度均有明显改善，活化HSC数量明显减少，而凋亡的HSC数量则显著增加［31］。

3.6 加味瓜蒌散 加味瓜蒌散由瓜蒌、红花、生牡蛎、三七、白术、郁金、炙甘草组成。加味瓜萎散能有效降低肝硬化患者的门静脉压力，缩小门静脉直径，改善肝功能，缓解肝纤维化［32］。基础研究表明，加味瓜萎散降低PHT大鼠门静脉压力效果优于心得安，能有效降低胃泌素、胃动素、胰高血糖素，从而降低食管胃底静脉曲张破裂出血的危险［33］。

3.7 肝络通 以解毒通络作为指导原则，由甘草和丹参有效组分组成的肝络通可以显著降低中毒性和胆汁性肝硬化大鼠的门静脉压力，缓解内脏高动力循环，改善肝功能［34-35］。肝络通降低门静脉压力的机制不仅在于能够抑制肝组织纤维合成，而且能够提高内脏血管对血管收缩物质的反应性，从而减少进入门静脉的血流量，降低门静脉压力［36］。

综上所述，随着对PHT病因病机认识的深入，中医药在治疗PHT方面取得了很多进展。然而，诸多药物深层次的作用机制以及不良反应还不明确。为了促进研究结果的推广应用，可能还需进一步探讨药物的作用机制。

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