中药复方改善腹泻型肠易激综合征内脏高敏感作用机制探讨

薛 红 张北华 王凤云 唐旭东

(中国中医科学院西苑医院，北京，100091)

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是肠道动力学与内脏感觉异常的胃肠功能性疾病，是指一组包括有排便习惯改变(腹泻/便秘)、粪便性状异常(稀便、黏液便或硬结便)、腹痛及腹胀等临床表现的症候群，症状持续存在或间歇发作。罗马Ⅲ把IBS分为腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、腹泻便秘交替型(IBS-A)、不确定型(IBS-U)，临床研究发现，IBS的各种亚型中，IBS-D 最为多见［1］。腹泻型IBS在中医学中属“泄泻”“腹痛”等范畴，其发病多与情志因素有关，随着社会竞争的加剧，本病发病率有明显的增加趋势。肠易激综合征的病因、发病机制目前尚未清楚，目前认为发病机制包括精神、遗传、免疫、感染、食物等。西药治疗主要分为以下5种药物:解痉药、肠感觉动力调节剂、止泻剂和导泻剂、抗抑郁药、微生态制剂。但西医治疗效果一直不理想。近年来，中医药对本病的研究取得了一些成绩，得到了国内外医学界的重视。现将近5年围绕中药复方改善腹泻型肠易激综合征内脏高敏感作用机制的进展概述如下。

1 实验研究

1.1 神经递质和神经肽表达的研究

1.1.1 降低5-HT浓度及表达 吕妍［2］等研究发现藿香正气提取物可降低IBS-D模型大鼠小肠推进率，减弱结肠转运效应，提高大鼠血清NO含量，降低5-HT浓度，减少肠嗜铬细胞(EC)数量。肠激安方［3］治疗IBS的作用可能与改善细胞免疫功能和肠道敏感性，减少5-HT分泌有关。温中健脾方［4］能降低IBS-D模型大鼠下丘脑及结肠黏膜5-HT的表达，调控脑-肠轴以治疗IBS-D。石君杰［5］等研究发现逍遥散可能通过调节IBS模型大鼠结肠5-HT受体，减弱神经元兴奋性，从而提高内脏痛阈，消除肠道过敏。宁肠汤还能降低IBS大鼠5-HT水平，推测可改善IBS时的内脏痛觉过敏［6］。最新的研究表明舒肝健胃通过调控 TRPV1，TRPV4，TRPA1，PAR2，5-HT，SERT，减少降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP)和 TNF-α 水平，改善 IBS内脏高敏感和肠动力［7］。钱锋［8］等研究发现痛泻要方可能通过减少肥大细胞脱颗粒，降低模型大鼠血清5-HT、血浆SP含量，增加血浆CGRP含量，从而改善胃肠动力并降低内脏敏感性，发挥治疗肠易激综合征的效应。旺建伟［9］等研究发现，痛泻药方可以通过提高5-HT4受体mRNA表达，降低c-fos mRNA及SS、VIP表达发挥抑制内脏高敏性作用。最近也有研究表明痛泻药方可以通过调节肠神经系统的活性及5-HT和SP的活性发挥改善IBS大鼠模型的症状［10］。

1.1.2 降低血管活性肠肽表达及分泌 吴美玉［11］等研究发现黄术灌肠液能够降低IBS-D大鼠结肠黏膜血管活性肠肽(Vasoactive Intestinal Peptide，VIP)免疫组织化学染色的阳性细胞数量和染色强度，通过调整脑-肠轴功能异常，改善IBS-D的症状，达到治疗效果。附子理中汤能显著降低IBS-D模型大鼠血清及结肠黏膜中VIP的含量，调整脑-肠轴功能障碍，最终达到治疗效果［12］。痛泻要方减少中枢促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin-releasing hormone，CRF)的含量，调节肠道初级感觉神经纤维VIP的分泌，减少伤害性刺激向脊髓后角上传，减弱背角神经兴奋性，从而提高内脏痛阈，降低内脏敏感性，改善腹泻症状［13］。

1.1.3 NO和其他胃肠激素的作用 段永强［14］等研究发现IBS-D模型大鼠血清及小肠组织NO/NOS水平显著降低，血清胃动素(MOT)水平显著升高;经中药干预后，四君子汤和理中汤均能升高IBS-D模型大鼠血清及小肠组织NO/NOS水平，降低MOT水平，且以理中汤作用显著。痛泻要方对IBS-D模型大鼠组织和血浆中胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide，GLP-1)、生长抑素(Somatostatin，SS)、P 物质(Substance P，SP)含量也有影响，高、中、低剂量组均能降低组织和血液中 GLP-1，SS，SP 水平［15-16］。朱慧渊［17］等研究发现疏肝健脾法可调整IBS动物模型体内SP的分泌和释放，从而发挥治疗的作用。

1.2 神经免疫和其他机制的研究

1.2.1 减少肥大细胞数目及活化 钦丹萍［18］等研究发现痛泻要方治疗IBS大鼠模型的作用机制可能是通过减少肥大细胞数量，抑制肥大细胞活化，减少组胺的释放，从而降低内脏高敏性。霍涛［19］等研究发现黄术灌肠液能够减少IBS-D大鼠回盲部肥大细胞数目，降低血清及回盲部肠组织P物质含量，从而对IBS-D起到治疗作用。旺建伟［20］等研究发现痛泻要方可改善肥大细胞活化程度，降低SP释放，调控结肠SP、SP mRNA表达，通过调控神经递质和免疫细胞关系，而降低IBS内脏高敏性。

1.2.2 调节炎性因子 林媚［21］等研究发现肠安I号高、中、低剂量可通过增加 IL-10的表达，降低TNF-α的含量，调节促炎因子抗炎因子水平，使其抗炎活性增强，从而发挥对IBS的治疗作用。王凤云［22］等研究发现肠安II号可以通过减轻AWR反应和粪便含水量，还抑制焦虑和抑郁的行为。超微结构研究表明，肠道黏膜屏障功能在PI-IBS模型大鼠严重受损此外，PI-IBS模型大鼠表现出在固有层和黏膜下层显著降低CD4+/CD8+细胞比值，增加IL-1β和减少IL-4表达，而逆转PI-IBS诱发的CD4+/CD8+细胞比值的变化和IL-1β和IL-4的表达。宁肠汤能明显降低IBS大鼠血清TNF，IL-1β，IL-8含量，并在一定范围内呈现明显的剂量-效应关系［23］。苏俊权［24］等研究发现康泰复方对IBS模型大鼠脑肠轴脑干、下丘脑CRH含量升高提示其改变与IBS的发病相关;苏晓兰［25］等研究发现温肾健脾方对IBS-D大鼠有较好治疗作用，其机理可能是通过调控Th1/Th2起到抗炎和调节免疫作用。

2 临床基础研究

林震群［26］等研究发现丹红注射液能有效地改善肠易激综合征患者的症状，并与血清IL-8及TNF-α浓度水平调节有关。黄罡［27］等研究发现生姜泻心汤可能通过稳定肥大细胞，调节IL-13及IL-1β，达到缓解PI-IBS患者症状的作用。高文艳［28］等研究发现健脾法治疗伴有食物不耐受的IBS-D有效，有可能通过调节IL-17和IL-23在肠黏膜的表达达治疗效果。惠德生［29］等研究发现西药马来酸曲美布汀联合中药复方参苓白术散，可以通过调节患者体内异常变化的血浆生长抑素(SS)、神经肽 Y(NPY)水平治疗腹泻型肠易激综合征。项凤梅［30］等研究发现升清降浊药方可以通过下调患者血清TNF-α的浓度、上调IL-10的浓度改善腹泻型肠易激综合征。吴华清［31］等研究发现温中止泻汤作用机制可能与抑制胃肠道蠕动过快、解除胃肠道痉挛有关。庄李磊［32］等研究发现黄术灌肠液能有效改善肠易激综合征的症状，并与血清TNF-α浓度水平调节有关。

3 小结及目前研究存在的问题

近年来，中医中药对本病的研究取得了一些成绩，基本都针对胃肠运动、胃肠激素、内脏高敏感性等方面进行机制研究。虽然近年来对于IBS的复方治疗研究做了大量工作但仍存在不少问题:1)动物模型的问题目前尚没有公认统一的IBS模型，IBS作为一种神经免疫、心理躯体、内脏高敏以及肠功能异常的综合性疾病，目前研制的模型仍显薄弱。该种模型结合中医学的基本特点即辨证论治和整体观念，对实验动物模型进行中医的辨证分析的研究。但病证结合模型并不是简单的将西医病理模型和中医病因模型进行叠加，如何将中医证的特征引入动物模型的评价，值得深入研究。2)大多数研究都是探讨对IBS内脏痛敏的作用机制，而对其脑-肠互动调控作用及其他机制的研究较少。3)缺少针对复方的物质基础研究，逐步揭示复方的主要有效群体，主要作用途径和作用部位，以探索中药复方的主要作用原理，为中药的科学内涵和产业水平的提升发挥关键作用。

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