Apremilast研究进展

杜彩云，隋义龙，张四喜，李艳娇*



Apremilast研究进展

杜彩云1a，隋义龙1b，张四喜2，李艳娇2*

Apremilast是一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，已被FDA批准用于治疗成人银屑病关节炎和中至重度斑块型银屑病。大多数患者口服Apremilast的推荐剂量是30 mg/次，2次/d，与或不与食物同服。Apremilast一般耐受性良好，无严重不良反应报道。本文对Apremilast的药理活性、药代动力学、剂量滴定、临床研究、不良反应等方面进行综述。

Apremilast；磷酸二酯酶4抑制剂；银屑病关节炎；斑块型银屑病；临床研究

0 引言

Apremilast(参考译名：阿普斯特，商品名：Otezla)是一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)，在炎症细胞中占主导地位。PDE-4抑制剂可增加细胞内cAMP水平，从而下调炎症反应和增加抗炎细胞因子。Apremilast适用于治疗有活动性银屑病关节炎和中至重度斑块型银屑病的成年患者。银屑病关节炎和斑块型银屑病均是慢性病，可以使用生物制剂或常规系统性药物治疗，但生物疗法昂贵，需要肠外给药和专业的管理，而且生物制剂治疗的患者有相当一部分药物会失去功效。因此，Apremilast为银屑病关节炎和斑块型银屑病患者提供了一种新的治疗选择。

1 药理活性研究

Apremilast是选择性PDE-4抑制剂，抑制从人类单核细胞U937分离的PDE-4的半抑制浓度(IC50)是74 nmol/L[1]。通过体外细胞因子和趋化因子的抑制作用以及银屑病和类风湿性关节炎的动物模型，Apremilast在临床前研究中的抗炎活性已经被证实[1-5]。

对于银屑病患者研究显示，Apremilast具有免疫调节活性，可以减少表皮厚度和临床反应[6-7]。在一项开放性、单组试验研究中，19例重症银屑病患者接受Apremilast 20 mg/d、29 d的治疗，通过皮肤活检，15例患者中的8例(53.3%)表皮厚度减少≥20%[6]。这些反应的患者，真皮T细胞和CD11c细胞水平减少分别为28.8%和18.5%，表皮减少为42.6%和40.2%。

在一项包含30例顽固性斑块型银屑病患者的开放性Ⅱ期临床研究中，Apremilast (20 mg，2次/d，服用12周)显著降低表皮和真皮CD11c和CD3及表皮CD56水平[7]。Apremilast还可降低炎症标记物水平，包括诱导型一氧化氮合酶、白介素(IL)-22、IL-12/IL-23p40、IL-23p19、IL-8和IL-17A。这些研究结果表明，Apremilast除了减少髓系树突状细胞的浸润及T细胞和自然杀伤(NK)细胞或NK-T细胞进入真皮和表皮外，还可减少IL23/Th17和Th22反应通路。

2 药物代谢动力学研究

Apremilast吸收迅速，口服后约2～3 h达到最大峰浓度，绝对生物利用度约为73%，血浆蛋白结合率约为68%，平均表观分布容积为87 L[8]。对银屑病关节炎患者的研究已经表明，Apremilast的最佳药物动力学为一级吸收的一室模型[9-10]。

在健康志愿者的多剂量研究中，Apremilast表现为双相消除和最小积累[11-12]。只有小部分(﹤4%)以原型经尿液排出[11-12]。一项随机、双盲研究显示，Apremilast达峰时间为2～3 h，半衰期为6～9 h[12]。稳定状态时，最大血药浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量不成正比。

在一项健康男性志愿者接受单剂[14C]Apremilast 20 mg的研究中显示，Apremilast的主要消除路线是代谢清除[13]。大部分(58%)从尿中排出，39%从粪便排出。Apremilast通过多种途径被代谢，主要代谢物是去甲基Apremilast葡萄糖醛酸，后者抑制PDE-4和肿瘤细胞坏死因子的作用不超过Apremilast的1/50。

在一项包括204例银屑病关节炎患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究中[9]，给予患者Apremilast 40 mg 1次/d或20 mg 2次/d或安慰剂，Apremilast的平均清除率(CL/F)为7.06 L/h，分布容积(V/F)为85.8 L。时间和暴露反应模型的模拟表明，Apremilast 30 mg 2次/d在安全性和有效性方面预计能达到最佳平衡。在一项包括19例严重斑块银屑病患者的单组、开放性Ⅱ期临床研究中，Apremilast的平均清除率为10.4 L/h，分布容积为128 L[6]。Apremilast平均达峰时间为2 h，峰浓度为207.07 ng/mL，24 h药时曲线下面积为1 799 ng·h/mL，平均半衰期为8.2 h。

3 与食物和药物相互作用

食物摄入量对Apremilast药物动力学可能没有显著影响[8,14]。在健康男性志愿者的单剂量Ⅳ期交叉研究中，在进食状态或禁食状态给予Apremilast 40 mg 1片或是20 mg胶囊2粒，生物利用度没有显著差异[14]。然而，在进食状态下两种剂型达峰时间被推迟了1 h，半衰期略有下降。

在一项银屑病关节炎患者(n=3)和类风湿性关节炎患者(n=12)的研究中，未发现Apremilast 30 mg 2次/d和甲氨蝶呤10～20 mg之间的药代动力学相互作用[15]。Apremilast和甲氨蝶呤同时使用时，其药时曲线下面积和达峰浓度与单药治疗是相似的。

与强效CYP450诱导剂同时服用，可以减少Apremilast暴露，所以服用Apremilast的患者不推荐同时服用这些药物(包括利福平、苯巴比妥、卡马西平和苯妥英)[8]。

4 剂量滴定

对于大多数患者口服Apremilast的推荐剂量是30 mg/次，2次/d，与或不与食物同服[8]。为了减少胃肠道不良事件的风险，Apremilast按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量：第1天，早晨10 mg；第2天，早晨和傍晚各10 mg；第3天，早晨10 mg，傍晚20 mg；第4天，早晨和傍晚各20 mg；第5天，早晨20 mg，傍晚30 mg；第6天及以后，30 mg/次，2次/d[8]。严重肾损伤(肌酐清除率﹤30 mL/min)的患者，推荐剂量是30 mg 1次/d；对严重肾损伤患者初始剂量的点滴调整，是用上述时间表的早晨剂量滴定的[8]。

5 临床研究

5.1 银屑病关节炎 通过4个为期52周的随机、双盲、安慰剂对照的银屑病关节炎患者Ⅲ期临床试验，对Apremilast进行了评估。PALACE-1(n=504)、PALACE-2(n=484)及PALACE-3(n=505)试验包括之前使用抗风湿药和/或生物制剂治疗的活动性银屑病关节炎患者，在PALACE-3试验中要求患者银屑病病变至少有1个直径≥2 cm[16-17]。在PALACE-4试验(n=527)中活动性银屑病关节炎患者没有经过抗风湿治疗[18]。在这4个试验中，患者随机应用Apremilast 20 mg 2次/d、Apremilast 30 mg 2次/d或安慰剂进行治疗[16-19]。在第16周，肿胀没有减轻和关节压痛数≥20%的患者符合早期设计方案被忽略；剩余安慰剂组患者重新随机给予Apremilast 20 mg 2次/d或30 mg 2次/d继续剩余的研究，Apremilast组继续现有的药物治疗。24周时安慰剂组的患者重新随机给予Apremilast 20 mg 2次/d或30 mg 2次/d继续剩余的研究。在PALACE-1、2和3试验中，对接受抗风湿治疗的患者进行分级，除了研究药物治疗外，允许继续接受稳定的抗风湿治疗[17,20-24]。在PALACE研究中，主要终点是在第16周通过美国的风湿病评分(ACR20)患者比例有所改善(≥20%)[16-18,25]。

在PALACE-1、2和3试验中，16周时Apremilast的ACR20响应率显著高于安慰剂[16-17,25]。在PALACE-1试验中，Apremilast 20、30 mg (2次/d)的ACR20响应率分别为31.3%和39.8%，与安慰剂组19.4%比较，差异有统计学意义(P=0.014 0和P=0.000 1)[17,26]。在Apremilast 30 mg 2次/d组，16周时接受Apremilast单药治疗和单纯生物疗法的患者ACR20响应率大于整个群体[20]。Apremilast 20 mg 2次/d组ACR20响应率也明显高于整个群体的安慰剂组和接受Apremilast单药治疗的子群[20]。在PALACE-2研究中，Apremilast 20、30 mg的ACR20响应率分别为38.4%和34.4%，与安慰剂组19.5%相比，差异有统计学意义(P=0.000 2和P=0.002 4)[22]。在PALACE-3研究中，在第16周Apremilast 20、30 mg的ACR20响应率分别为29.4%和42.8%，与安慰剂组18.9%比较，差异有统计学意义(P=0.02和P<0.000 1)[24]。接受Apremilast 20 mg单药治疗的患者ACR20响应率为25% (与安慰剂的14%比较，P=NS)，Apremilast 30 mg为45% (与安慰剂的14%比较，P<0.005)[23]。研究药物之外，接受抗风湿治疗的患者中，安慰剂组ACR20响应率为22%，Apremilast 20 mg组为32%(与安慰剂比较，P=NS)，Apremilast 30 mg组为42% (与安慰剂比较，P≤0.005)[23]。单纯生物疗法的患者也有类似的结果。

在这3项研究中，一开始就应用Apremilast的患者在52周的治疗中ACR20响应率一直持续[17,22,27]。Apremilast 20 mg 2次/d和30 mg 2次/d的患者，ACR20响应率在PALACE-1研究中分别为63.0%和54.6%[17]，在PALACE-2研究中分别为52.9%和52.6%[22]，在PALACE-3研究中分别为56.0%和63.0%[27]。三项研究中，第16周或第24周从安慰剂组转向Apremilast组的患者，与在整个研究中一直应用Apremilast治疗的患者的响应率是一致的[17,22,27]。

PALACE-1、2、3试验中，应用Apremilast 20 mg 2次/d和30 mg 2次/d在次要试验评估指标中也有提高，包括肿胀关节数(SJC)和关节压痛数(TJC)，马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分(MASES)，指炎计数，短表36(SF-36)的生理功能和物理组件汇总评分，健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)，疾病活动性评分(DAS28)，银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)评分[16,19-27]。

在PALACE-4研究中，对于单纯应用抗风湿性药物的患者来说，Apremilast是有效的[27]。在一项501例患者的方案分析中，16周时Apremilast的ACR响应率明显高于安慰剂。从研究开始就接受Apremilast 20 mg 2次/d和30 mg 2次/d的患者，在第52周，ACR20响应率分别是53%和59%，ACR50响应率分别是27%和32%，ACR70响应率分别是14%和18%。在整个研究过程中一直接受Apremilast的患者，52周时HAQ-DI评分、SJC、TJC、马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分、指炎计数及银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)评分均有明显改善。

5.2 斑块型银屑病 在ESTEEM1的研究中，中至重度银屑病患者接受Apremilast 30 mg 2次/d治疗产生显著的效果[28]。其中，844例患者随机2∶1接受Apremilast 30 mg 2次/d或安慰剂治疗16周，从第16周开始，安慰剂组患者开始使用Apremilast。在第32周，PASI75响应率有提高的患者进入盲戒断期，32～52周期间，随机1∶1继续Apremilast治疗或转为安慰剂组，后者如失去PASI75响应率，重新开始Apremilast治疗。第16周时，Apremilast组PASI75和PASI50响应率分别是33.1%和58.7%，与安慰剂组的5.3%和17.0%比较，差异有统计学意义(P<0.000 1)。接受Apremilast的患者PASI评分从基线的平均改变也有显著提高(-52.1% vs.16.8%，P<0.000 1)[28-29]。第32周时，最初随机接受安慰剂治疗和研究开始就使用Apremilast治疗的患者，其PASI响应率是相似的。第52周时，在第32周被随机分到Apremilast组的患者PASI75响应率是61.0%(n=77)，随机分到安慰剂组的是11.7%(n=77)。转到安慰剂组患者的PASI75响应率丢失的平均时间是5.1周，响应率丢失重新接受Apremilast治疗的患者中，70.3%又达到了PASI75响应率[28]。

ESTEEM-2研究包括413例中至重度银屑病患者，与ESTEEM-1遵循相同的设计[30]。第16周时被随机分到Apremilast 30 mg 2次/d组的患者PASI75和PASI50响应率有显著提高。Apremilast组和安慰剂组PASI评分从基线的平均变化分别是-50.9%和-15.8%。Apremilast组静态医生的全球评估(sPGA)评分0或1分的患者比例较安慰剂组有显著提高。第16周时，Apremilast组患者的指甲、头皮、掌跖区的响应率较安慰剂组有显著提高[30]。

在一项包括352例患者随机、对照、剂量范围变化的Ⅱb期研究中，对于中至重度银屑病患者Apremilast 20或30 mg 2次/d的剂量是有效的[31]。第16周时，Apremilast 20 mg 2次/d 组、30 mg 2次/d组与安慰剂组比较，PASI75响应率、sPGA评分0或1分及瘙痒症的视觉模拟量表(VAS)评分均有显著改善。其中，16周时，发现改善健康相关生活质量的措施；与安慰剂组比较，Apremilast 20 mg和Apremilast 30 mg 2次/d的剂量在皮肤病生活质量指数(DLQI)评分中具有临床意义的改善[32]。

5.3 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎患者的一项Ⅱ期初步研究结果表明，对于这一适应证Apremilast有一定作用[33]。这项随机、双盲、安慰剂对照研究，登记38例有症状的强直性脊柱炎活动性疾病的证据，这些患者接受Apremilast 30 mg 2次/d或安慰剂治疗12周。强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)的主要终点变化在12周时未显现。Apremilast与安慰剂的BASDAI、强直性脊柱炎功能指标和计量指标得分之间无显著差异。Apremilast组和安慰剂组的强直性脊柱炎评价研究评分≥20%(ASAS20响应)的改进率分别为35.3和15.8%(P=NS)。与安慰剂相比，Apremilast使某些骨生物标志物(血清破骨细胞分化因子，破骨细胞分化因子：骨保护蛋白比率，血浆硬化蛋白)明显减少。

5.4 白塞氏综合征 在一项包括111例白塞氏综合征患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验中，采用Apremilast 30 mg 2次/d治疗口腔溃疡是有效的，111例患者均无主要器官受累[34-35]。口腔溃疡患者在治疗前2周出现改善[35]。经过12周治疗，接受Apremilast的口腔溃疡患者有较好的反应，(与安慰剂比较P<0.000 1)[34-35]。再进一步接受12周的Apremilast开放治疗，继续显示了Apremilast的益处。24周治疗终止后，口腔溃疡数量的减少没有持续。12周时，Apremilast组的所有10例生殖器溃疡患者完全反应，安慰剂组的6例患者3例有反应(P=0.036)[35]。12周时，与安慰剂比较，Apremilast与口腔溃疡疼痛减轻相关[34]。

5.5 特应性皮炎 在一项包括16例特应性皮炎患者的开放性试点研究中，显示Apremilast有作用[36]。经过3个月的治疗，应用Apremilast 20 mg 2次/d(n=6)治疗的患者，瘙痒评分(P=0.02)和DLQI评分(P=0.003)在基线水平上均有显著减少。采用Apremilast 30 mg 2次/d (n=10)的患者接受治疗6个月。3个月时，DLQI评分(P=0.01)、湿疹面积及严重程度指数(EASI)评分(P=0.008)在基线水平上有显著改善。6个月后，EASI评分(P=0.002)、瘙痒评分(P=0.03)和DLQI评分(P=0.03)与基线水平比较有显著提高。在另一项研究中，12周时，10例患者中有2例在调查的全球评估(IGA)分数中产生≥2分的改进[37]。患者中有10%在EASI评分中产生≥75%的改进，另有10%有≥50%的改进。

5.6 其他适应证 在一些小型的、开放性、不受控研究中，表明Apremilast对患有皮肤结节病[38]、盘状红斑狼疮[39]、扁平苔癣[40]和前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征[41]的患者有作用。然而，针对这些适应证目前没有进行开发。

6 不良反应

在银屑病关节炎患者的Ⅲ期试验中，Apremilast一般耐受性良好。一项来自PALACE-1、2、3试验数据的汇总分析显示，大多数的不良反应发生在治疗的最初2周，在治疗期间得到解决[8]。在1～16周的治疗中，Apremilast接受者由于不良反应导致的停药率为4.6%，安慰剂组为1.2%。Apremilast 30 mg 2次/d最常见的不良反应是腹泻、恶心、头痛。接受Apremilast治疗的患者，在6～112 d期间发生的大于2%不良反应包括上呼吸道感染、呕吐、鼻咽炎和上腹部疼痛。在临床试验中Apremilast接受者的其他不良反应还包括过敏、体重减轻、频繁的肠道运动、胃食管反流病、消化不良、食欲下降、偏头痛、咳嗽、皮疹。

在治疗最初的24周，Apremilast 20、30 mg 2次/d不良反应发生率分别为61.5%和60.8%，安慰剂组为47.5%[42]。1例患者(Apremilast 20 mg 2次/d)因多器官衰竭死亡，但未疑诊与治疗相关[42]。在PALACE-1、2、3研究中，与0～24周相比，24～52周没有新的安全事件，不良反应发生率更低[43]。大多数不良反应在严重程度上属于轻至中度。Apremilast治疗期间，观察到的实验室指标异常没有任何临床意义。明显的血液和临床化学异常罕见，大多是短暂的，并没有表现出与剂量或治疗相关[44]。另外，在银屑病患者的Ⅲ期临床试验中，Apremilast也显示了相似的耐受性[30,45]。

7 结论

Apremilast是一种口服小分子PDE-4抑制剂，在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络，提升细胞内cAMP水平。药效学资料表明，Apremilast通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。临床试验证明，以30 mg/次，2次/d的剂量服用Apremilast，可有效改善银屑病关节炎和斑块型银屑病患者的症状和体征。临床试验显示，Apremilast最常见的不良反应是腹泻、恶心、头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎，大多数为轻至中度，可以耐受。所以，对医师和患者而言，Apremilast是一种有临床意义的新的治疗选择。

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Research progress on apremilast

DU Cai-yun1a，SUI Yi-long1b，ZHANG Si-xi2，LI Yan-jiao2*

(1.a.Department of Pharmacy,b.Department of Anesthesiology,The People′s Hospital of Dehui,Jilin 130300,China;2.Department of Pharmacy,The First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China)

Apremilast is an oral small molecule inhibitor of type-4 cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE-4),the global approval of apremilast was granted by the US FDA for the treatment of active psoriatic arthritis and plaque psoriasis in adults.The recommended dosage of oral apremilast for most patients is 30 mg twice daily (bid),taken with or without food.Apremilast is generally well tolerated without serious adverse reaction.The pharmacological activity,pharmacokinetics,dosage,clinical research,adverse events and other aspects of apremilast are summarized in the article.

Apremilast;Phosphodiesterase 4 inhibitor;Psoriatic arthritis;Plaque psoriasis;Clinical research

2015-06-03

1.德惠市人民医院a.药剂科，b.麻醉科，吉林 德惠 130300；2.吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511030