乳腺癌发生发展相关蛋白研究进展

张振涛，刘兆华，杜东梅(廊坊市人民医院，河北廊坊065000;廊坊卫生职业学院)

乳腺癌发生发展相关蛋白研究进展

张振涛1，刘兆华2，杜东梅2
(1廊坊市人民医院，河北廊坊065000;2廊坊卫生职业学院)

摘要:乳腺癌发生发展是一个复杂的病理过程，国内外诸多研究显示其可能与肿瘤细胞的多种相关基因产物表达水平及活性变化有关。本文结合国内外最新研究发现，将与乳腺癌发生发展相关的人Bcl-2相关X蛋白、Livin、人生存素、第二个线粒体衍生的半胱氨酸蛋白酶激活剂的研究进展情况做一综述。

关键词:乳腺癌;人Bcl-2相关蛋白;人生存素; Livin基因

我国乳腺癌发病率近年来明显升高，且发病有年轻化趋势。乳腺癌发生发展是一个复杂的病理过程，发病机制尚不清楚，可能与肿瘤细胞的多种相关基因产物的表达水平及活性变化有关。进一步研究乳腺癌发生发展中相关基因产物异常表达的情况，可能为乳腺癌的早期发现和诊断、监测复发和转移、判断疗效和预后提供指标。现就与乳腺癌发生发展相关蛋白研究进展综述如下。

1　人Bcl-2　相关X蛋白(Bax)

Bax是一种与Bcl-2共沉淀的蛋白质，属于B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)家族的成员之一，与Bcl-2蛋白具有21%的氨基酸序列同源性，Bax蛋白由192个氨基酸组成，其能与Bcl-2形成异二聚体，进而使Bcl-2的抑制凋亡能力丧失而促进肿瘤细胞凋亡。

国内外已有研究表明，Bax在乳腺癌发生、发展过程中起重要作用，并与乳腺癌细胞凋亡的调节过程有关。Bax在乳腺癌组织中的阳性表达与正常乳腺组织和良性肿瘤中的表达无统计学差异，淋巴结转移组中Bax阳性表达率显著高于无淋巴结转移组，在不同分级的浸润性导管癌中亦存在统计学差异。Koda等［1］研究认为，乳腺癌中Bax蛋白表达与淋巴结转移的个数及乳腺癌临床分期均呈正相关。但秦璟等［2］研究认为，Bax蛋白阳性表达率随乳腺癌淋巴结转移个数增多及临床分期增高仅有增高的趋势，但无统计学差异。

2　Livin

Livin是国外学者在2000年通过寻找IAP同源序列(BIR或RING)的方法，从人类的基因组cDNA文库中所克隆得到的一种功能强大的抗凋亡蛋白，属于IAP家族成员之一，是家族中抗凋亡活性最强的一类。Livin表达具有明显的组织选择性，胎儿发育过程中，在胸腺、肝和脑等部位Livin呈高表达状态，而在正常成年人的多数组织中(胎盘除外)，Livin一般不表达或呈低表达状态，在多数恶性肿瘤细胞中Livin过度表达。Livin可在多数恶性肿瘤中发挥抗细胞凋亡作用，同时亦参与了乳腺癌的发生发展，其表达水平增高能明显抑制细胞发生凋亡，且能使肿瘤细胞更易逃避机体的免疫监视和清除。

有研究显示，将Livin基因转染乳腺癌MCF-7细胞，发现其对Fas、TNFRl、DR4及DR5介导的细胞凋亡抑制作用明显，提示Livin与乳腺癌的发生发展关系密切。周晟等［3］实验证实，乳腺癌组织中Livin在mRNA和蛋白水平的阳性表达率明显高于癌旁组织，提示其可能参与乳腺癌的发生发展。陈建华等［4］研究亦表明，Livin在乳腺癌组织中的阳性表达率与良性对照组相比差异有统计学意义。同时，Livin表达还与临床分期及是否有淋巴结转移呈正相关关系，与年龄呈负相关关系，而与肿瘤的大小和病理分级无关。可见，Livin高表达在乳腺癌进展中起重要作用。

3　人生存素(Survivin)

Survivin是一种强有力的抑制凋亡基因，具有抑制细胞发生凋亡及参与调控细胞周期的双重功能。与其他凋亡抑制因子不同，Survivin组织分布特点具有明显的细胞选择性。Survivin在胚胎时期广泛分布于不同组织，而在分化成熟的正常组织中，仅在生殖腺与胸腺中有微弱表达，但在多数肿瘤组织中，Survivin表达水平明显增高，Survivin在肿瘤发生发展过程中处于异常表达状态。

有研究［5，6］显示，Survivin在癌旁正常组织中的阳性表达率明显低于乳腺癌组织中，提示Survivin可能通过过度表达，发挥其抗肿瘤细胞凋亡的功能，

参与乳腺癌的发生。亦有学者从研究增生到癌变不同时期的乳腺组织标本中发现，Survivin在乳腺癌旁正常组织、乳腺良性病变组织及浸润性乳腺癌组织中的阳性表达率逐渐增高，其表达增高可能提示正常的组织存在不典型增生或癌变可能，因而Survivin可能成为早期诊断乳腺癌的指标。研究［7，8］显示，Survivin在浸润性乳腺癌组织中的表达与有无淋巴结转移关系密切，有淋巴结转移组的阳性率明显高于无淋巴结转移组。同时Survivin在乳腺癌中表达与其临床病理分期及癌前病变的恶性潜能可能有关，Survivin高表达者预后不佳。由此推测，Survivin在乳腺癌中的高表达可能与肿瘤细胞的强侵袭性有关，预后不良，Survivin有望成为判断乳腺癌是否发生转移的重要指标。

4　第二种线粒体促凋亡蛋白Smac

Smac是一种近几年被学者发现的新型具有强烈促细胞凋亡作用的蛋白质，是除细胞色素C以外被认知的第二种线粒体促凋亡蛋白即第二种线粒体衍生的半胱氨酸蛋白酶激活剂，将其命名为Smac，由Du等［9］于2000年首次从Hela细胞分离得到。同年，Verhagen等［10］亦从293种T细胞中分离出一种蛋白质，命名为低等电点IAP结合蛋白(DIABLO)。经过对比，DIABLO与Smac蛋白为同一种蛋白，故将此蛋白合称为Smac/DIABLO。有研究［11，12］显示，正常情况下线粒体和细胞质中Smac蛋白含量极少，当线粒体接受了凋亡信号后，Smac蛋白N端的信号肽即被切除，形成有活性的Smac蛋白释放入胞质中，通过与IAP家族成员发生竞争性作用，解除IAP家族成员对Caspase的抑制，进而促进肿瘤细胞凋亡。

人体正常组织中，Smac蛋白在肝脏、肾脏等组织中表达较高，在脑组织中表达较低，在肿瘤组织中，Smac蛋白表达显著降低甚至缺失。Yoo等［13］用免疫组化法分析了Smac蛋白在不同肿瘤组织中的表达，结果显示其在肿瘤组织中的总表达率为62%。不同肿瘤细胞系的研究提示，Smac蛋白的高表达可促进肿瘤细胞凋亡。有研究［14，15］显示，Smac蛋白在正常乳腺组织中表达水平明显高于其在浸润性乳腺导管癌组织中，提示Smac蛋白表达降低或缺失可能与浸润性乳腺癌的发生有密切关系。Smac蛋白在有淋巴结转移的浸润性乳腺癌组织中表达明显低于无转移的浸润性乳腺癌组织中，提示Smac蛋白还可能与肿瘤的恶性程度相关。

总之，Bax、Livin、Survivin及Smac对人类恶性肿瘤的影响已得到了初步明确，Bax、Livin、Survivin及Smac可能通过不同的作用机制参与了乳腺癌的发生发展。通过对它们的深入研究，可能为乳腺癌找到新的有效检测分子。

参考文献:

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收稿日期:( 2015-04-03)

文章编号:1002-266X(2015)33-0101-02

文献标志码:A

中图分类号:R737.9

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.33.040