糖尿病血管病变与氧化应激的关系及中药治疗

金若晨，黄 琦

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053； 2.浙江省中医院，浙江 杭州 310006）

糖尿病血管病变与氧化应激的关系及中药治疗

Relationship between diabetic vascular disease and oxidative stress and treatment of TCM

金若晨1，黄 琦2

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053； 2.浙江省中医院，浙江 杭州 310006）

糖尿病是一种与代谢相关的慢性疾病，可引起相关的血管损伤，而氧化应激被认为是导致糖尿病血管病变的重要机制之一。通过查阅、分析近年来的相关文献，综述了糖尿病血管病变与氧化应激之间的关系以及中医药治疗方面的研究进展，以探索更科学有效的治疗途径。

糖尿病；血管病变；氧化应激；中医药

糖尿病血管病变的发生发展一直是糖尿病患者致残致死的首要原因［1］，严重威胁到人类的健康。近年来，大量研究表明糖尿病血管病变与内皮细胞氧化应激密切相关。因此，运用抗氧化应激来防治糖尿病血管病变已成为当今一大研究热点。随着研究的深入，人们发现中医药在抗氧化治疗糖尿病及其血管病变中有着独特的优势。

1 糖尿病血管病变与氧化应激

1.1 氧化应激的产生

氧化应激指机体遭受各种有害刺激时，体内氧自由基产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡而导致机体组织和功能损伤［2］。线粒体及细胞其他氧化酶系在进行氧化反应过程中会产生活性氧簇（ROS），在病理状态下过多的ROS可打破氧化系统-抗氧化系统平衡，改变细胞内氧化还原状态，改变内皮细胞和血管平滑肌细胞的表达和功能，影响血管壁细胞分化、增殖、迁移和凋亡。

1.2 氧化应激和糖尿病血管病变的关系

2001年，Brownlee M［3］提出氧化应激是高血糖相关的血管病变的共同上游机制，这被认为是糖尿病并发症研究领域的一个新的突破。氧化应激可激活几乎所有已知的与糖尿病血管病变发生发展相关的信号通路，如多元醇通路（polyol pathway）、己糖胺（hexosamine）通路、晚期糖基化终末产物（AGEs）、蛋白激酶C（PKC）信号通路等。

1.2.1 多元醇通路 氧化应激状态可激活多元醇通路中的关键限速酶——醛糖还原酶（AR），使葡萄糖转变成过多的山梨醇堆积在细胞内，导致细胞内渗透压升高，细胞内稳态失衡。同时，AR还会消耗还原型辅酶Ⅱ（NADPH），使谷胱甘肽（GSH）水平下降，导致血管内皮细胞受损和修复能力下降。AR亦会增加线粒体膜的通透性，使氧化应激反应加剧［4］。

1.2.2 己糖胺通路 己糖胺途径是葡萄糖代谢的途径之一，高血糖增加己糖胺途径通量，使N-乙酰氨基葡萄糖转化为O位N－乙酰氨基葡萄糖，构成高血糖细胞毒性的基础。持续高糖状态下，进入己糖胺途径代谢的葡萄糖显著增加，导致细胞内的葡萄糖胺水平升高，加重肝脏、肌肉等外周组织的胰岛素抵抗。还可剂量依赖性地抑制胰岛B细胞磷脂酶C的活性，抑制胰岛素分泌，使高血糖及相关血管病变发生［5］。此外，Sage A T等［6］研究表明，高血糖鼠能通过己糖胺途径提高肝脏内质网应激，葡萄糖胺和脂质积累在糖尿病血管病变过程中起到重要作用。

1.2.3 AGEs形成 持久的氧化应激状态导致多组织非酶糖基化，产生大量ROS基团，促进AGEs的生成，进而通过趋化单核巨噬细胞、激活敏感性转录因子（NF-κB）、促进细胞因子释放等机制，使血管增殖和血管通透性改变，最终导致血管病变的发生和发展。

1.2.4 PKC信号通路 氧化应激反应还可激活PKC信号通路。PKC可抑制内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）的活性，降低NO的水平，增加血管内皮素的释放，促进血小板凝聚，导致高凝状态及血栓形成。高血糖状态下可持续活化PKC，增加蛋白质酪氨酸磷酸酶的表达，使血小板衍生生长因子受体发生脱磷酸作用，减少下游细胞传导，导致内皮细胞凋亡。

1.3 氧化应激对糖尿病血管病变的影响

1.3.1 氧化应激致血管病变的基础是内皮细胞的损伤与凋亡 氧化应激引发的内皮细胞的损伤及凋亡是糖尿病血管病变的基础，持续性和间断性高糖状态导致ROS大量合成，增强氧化应激，诱导内皮细胞凋亡，最终导致大血管及微血管病变的发生。

1.3.2 氧化应激致糖尿病大血管病变 动脉粥样硬化（AS）是血管病变中最常见的一种，其特点是动脉管壁增厚变硬，失去弹性和管腔狭窄，主要累及大中型动脉，如冠状动脉、脑动脉、肾动脉等，它是一个全身性的病变，如冠状动脉粥样硬化可造成心肌供血不足，引起心绞痛和心肌梗死；脑动脉粥样硬化会造成脑供血不足、脑血管狭窄、脑梗死等严重后果；肾动脉粥样硬化可导致顽固性高血压和肾动脉狭窄［7］。

糖尿病导致的高血糖状态是引发动脉粥样硬化的一个危险因素。高血糖状态下的氧化应激会消耗机体中的NADPH，降低受损血管的修复功能，且致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）缺乏，加速AS的形成。Chew P等［8］通过建立apoE/GPX1缺陷的糖尿病鼠模型，以GPX1作为治疗靶点，结果显示可明显减缓糖尿病大鼠AS的病程。

此外，Asplund A等［9］研究发现高糖状态下氧化应激产生的大量AGEs可导致蛋白失活，通过趋化和活化巨噬细胞，分泌调节脂蛋白转运的多功能蛋白聚糖及细胞因子、生长因子，促进AS的发展。

1.3.3 氧化应激致糖尿病微血管病变 微血管病变是糖尿病的典型并发症，主要累及直径在10 μm以下的毛细血管和微血管网。它作为糖尿病的特异性并发症，典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，主要表现在视网膜、肾脏、神经和心肌组织［7］。糖尿病患者体内持续高血糖状态下的氧化应激反应会导致微血管血流调节受损及微血栓形成，影响微血管结构和功能，进而导致组织细胞缺血缺氧，引起组织功能紊乱，导致微血管病变。

这些微血管的病变都是不可逆的，如累及视网膜表现为视网膜微血管的出血渗出、纤维血管增殖、玻璃体机化，进而导致视网膜脱离，最终造成失明。Geraldes P等［10］研究发现糖尿病鼠视网膜微血管中氧化应激产物蛋白激酶Cδ亚型（PKC-δ）表达量比正常鼠高，表明糖尿病大鼠体内有较高的氧化应激水平，可通过氧化应激反应影响视网膜微血管结构，最终导致视网膜病变。氧化应激导致的微血管病变亦可累及肾脏，糖尿病肾脏损害常见于病史超过10年的患者，是1型糖尿病患者的主要死亡原因，在2型糖尿病中，其严重程度仅次于心脑血管病。在电镜下主要表现为肾小球毛细血管基底膜增厚，早期机体表现为高灌注状态，若病情进展，最终会发展成尿毒症。

2 中医药对氧化应激致糖尿病血管病变干预的研究

随着氧化应激致糖尿病血管病变机制的研究深入，为中医药治疗糖尿病血管病变提供了新的方向。在中医理论的指导下，中医中药可多途径、多靶点地针对上述机制，通过提高机体抗氧化能力、改善炎症因子释放、减少血管内皮损伤等来防治糖尿病血管病变的发生与发展。

2.1 中医药治疗糖尿病血管病变的理论基础

糖尿病属于中医“消渴”范畴，《内经》认为先天禀赋不足，过食肥甘厚味，情志失调均可引起消渴。其病机是阴虚为本、燥热为标，故中医治疗常用清热润燥、养阴生津的方法。消渴病日久易发生以下两种病变：一是阴损及阳，阴阳俱虚；二是久病入络，血脉瘀滞。血瘀与消渴后期多种并发症的出现密切相关，故后期常配合有活血化瘀、清热解毒等功效的中药治疗。

2.2 单味中药和中药提取物干预糖尿病氧化应激状态的研究

中医学认为人参可大补元气、生津止渴、扶正固本，人参皂苷是其提取物，现代医学证实人参皂苷在防治糖尿病并发症方面具有确切的临床疗效［11］。人参皂苷可增加SOD活性，降低MDA含量，抑制波动性高糖所致的人脐静脉内皮细胞凋亡，从而对波动性高糖所致的内皮细胞凋亡起到一定的保护作用［12］。张大雷等［13］通过观察人参皂苷对活性氧引起的小鼠生殖细胞氧化损伤的保护作用证实人参皂苷具有较强的抗氧化和自由基清除能力。

虎杖苦寒，具有清热解毒、活血行瘀等功效，药理作用有降糖、降脂、抗菌等。白藜芦醇苷又称虎杖苷，其作为一种在多种植物中广泛存在的多酚类化合物，在中药虎杖中含量最高，研究发现其具有抗氧化、调节免疫等药理学活性。周文宾等［14］选取链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠进行抗氧化应激机制研究，结果显示，与糖尿病模型组对比，白藜芦醇苷组肾脏SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）升高，丙二醛（MDA）含量明显减少。这说明白藜芦醇苷可通过抗氧化作用来延缓糖尿病肾病的发生和发展。

研究发现葛根素具有降低血液黏稠度、抑制血小板凝集等作用，可改善微循环，调节血液流变学，促进组织修复。杨明刚［15］通过实验发现葛根素能有效抑制蛋白非酶性糖基化反应，且通过临床观察，葛根素可明显改善糖尿病周围神经病变患者的临床症状。

根据中医五行、五味理论及糖尿病的病理生理和发病特点，朱德增教授曾提出“酸克甘”治疗糖尿病的学术观点。酸味中药以其“酸入肝”“酸克甘”的特点能够调节糖尿病引起的脂代谢紊乱的病理状态。现代研究证实，五味子、乌梅、山楂、白芍等酸味

中药确有降低血糖、消食化积、生津止渴及防治糖尿病并发症的作用。齐海艳等［16］通过6味酸性中药对糖尿病小鼠肝脏氧化应激及病理状态改变的研究发现，酸性中药五味子、金樱子、山茱萸能明显改善小鼠氧化应激状态。

2.3 中药复方干预糖尿病氧化应激状态的研究

张琨等［17］通过实验观察参芪复方对2型糖尿病大鼠（GK）大血管病变氧化应激的影响，发现参芪复方可提高糖尿病GK大鼠血清SOD和GSH-Px活性，下调主动脉p47phox mRNA、p22phox mRNA表达，减轻糖尿病大血管氧化应激水平。

李步满等［18］研究发现，与空白对照组的糖尿病大鼠相比，中药芪卫颗粒能有效抑制2型糖尿病大鼠肾脏的氧化应激反应，改善肾脏功能和结构变化，延缓肾脏病变的发展。

杨磊等［19］将72例早期糖尿病肾病患者随机分为2组，每组36例，对照组使用胰岛素控制血糖及糖尿病综合治疗，试验组在此基础上加用百令胶囊。3个月后结果显示患者MDA等氧化应激指标明显降低，抗氧化应激指标SOD显著升高，这表明百令胶囊可以有效抑制糖尿病肾病患者的氧化应激。

3 小结与展望

糖尿病患者血管内皮细胞在氧化应激的状态下发生肥大、增殖和凋亡［20］，这是糖尿病血管病变的基础。氧化应激在糖尿病血管病变的发生和发展中起着重要的作用，抗氧化治疗已成为防治糖尿病及其并发症的良好途径。中医药治疗糖尿病有悠久的历史，在临床上应用广泛，疗效甚佳，且中医药抗氧化作用的研究也取得了一定的成果。但是，中医药针对糖尿病血管病变氧化应激的研究仅处于起步阶段，中医药抗氧化机制尚不清楚，目前多集中于研究改善抗氧化酶活性、改善机体抗氧化等方面，缺少大量更深层的研究。此外，某些药物的不良反应亦缺少临床资料报告。同时，目前的中医药抗氧化应激的研究也缺乏一个标准化的评价体系。因此，期冀今后的相关研究不仅要充分应用中医整体观念和辨证论治的特点，而且还要积极地利用现代科学技术，深层次地研究相关发病机制，并将其与临床实践用药相结合，制定科学周详的中药治疗评价标准，走出一条科学与民族特色相结合的创新道路。

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（编辑：梁葆朱）

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1671-0258（2015）05-0077-03

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