针灸治疗多囊卵巢综合征的作用及机理述评

虞莉青,曹莲瑛,施茵,袁燕洁,金玺

(1.上海市长宁区天山中医医院,上海 200051;2.上海市针灸经络研究所,上海 200030)

·综 述·

针灸治疗多囊卵巢综合征的作用及机理述评

虞莉青1,曹莲瑛1,施茵2,袁燕洁1,金玺1

(1.上海市长宁区天山中医医院,上海 200051;2.上海市针灸经络研究所,上海 200030)

该文从针灸对HPG轴、HPA轴、交感神经系统、卵巢子宫局部功能、内分泌代谢等方面的影响讨论了针刺治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的效应机制,同时介绍了艾灸治疗多囊卵巢综合征的临床研究概况和研究进展。对其研究中的问题、方法与展望作了述评。

针灸疗法;多囊卵巢综合征;综述;HPG轴;HPA轴

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种以育龄期妇女生殖内分泌紊乱为主,多种代谢异常并存的临床综合征,其发生率为 3.4%～6.8%[1]。PCOS的主要临床表现为月经稀发或闭经、不孕、肥胖、多毛、痤疮和(或)黑棘皮症等。其相对应的病理特征为卵巢多囊性改变、慢性持续的无排卵、胰岛素抵抗和高雄激素血症。该病具有病因复杂及临床表现多样化的特点,是目前育龄期妇女出现月经紊乱和不孕症的最常见的原因之一。当前国内外医学界均在探索可以有效治疗本病的方法,但其治疗方法均有其局限性及不良反应。西医对症性治疗包括使用促排卵药纠正不排卵或卵巢多囊性变,雌激素和孕激素类激素药以维持月经,胰岛素增敏剂改善胰岛素抵抗以及激素(口服避孕药、抗雄激素制剂、双胍类、长效GnRH类似物、糖皮质激素)对抗高雄激素血症等,但多数患者因需长期用药而导致如肥胖、抑郁、月经异常、卵泡过度刺激综合征、子宫内膜增生等一系列不良反应,从而使西医治疗方案在临床上受到很大的限制。然而,中医学治疗方法相对西医而言则是标本兼治,尤其是中医针灸疗法,不同于传统药物疗法,既可从下丘脑-垂体-性腺/肾上腺轴多途径、多靶点调节PCOS生殖内分泌功能,又能辨证论治,改善患者多毛、痤疮等局部症状,不失为一种有效、无副反应且值得推广的治疗方法。但由于中医疗法缺乏理论、科学的研究体系而使得这种古老而传统的疗法缺乏现代医学的肯定[2]。因此,积极探索中医(针灸)对 PCOS作用机理的研究,以期揭示其可行性、科学性,为临床治疗本病的有效方法提供足够的、具有说服力的科学依据,必将对推广针灸治疗 PCOS的方法及当今医学界对中医(针灸)作用的认可,起到举足轻重的作用。

1 针灸治疗多囊卵巢综合征的效应机制

1.1 针灸对下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的影响

1.1.1 针灸可能通过对性激素水平的改善及抑制对HPG轴产生双向调节作用

下丘脑-垂体-性腺轴是哺乳动物生殖及生长发育过程中重要的调控中枢。针刺刺激可能通过对低性激素水平的改善及对高性激素水平的抑制,从而对 HPG轴产生双向调节作用[3]。动物实验中,Feng Y等[4]给予PCOS 模型大鼠反复的低频电针刺激(2 Hz),可使其动情周期恢复正常,并降低促性腺激素释放激素(GnRH)和雄激素受体蛋白过高的表达和分布。李耀功等[5]运用RNA点杂交、放射免疫测定(RIA)和计算机图像处理技术观察到去卵巢大鼠体内雌激素水平和垂体ER mRNA表达水平均明显下降,电针处理后垂体ER mRNA水平提高,提示电针对去卵巢后垂体LH超分泌的抑制作用可能与垂体ER的变化有关,揭示电针能有效调控HPG轴的激素水平。临床试验中,马仁海等[6]以关元、中极、子宫、大赫、三阴交为主穴,随症加减治疗98例PCOS患者,针灸治疗后血LH、T水平明显降低,LH/FSH比值降低,接近正常值。以上试验结果均支持电针可能通过HPG轴调节性激素分泌治疗PCOS。1.1.2 针灸可能通过调节中枢β-内啡肽(βendorphin, β-EP)的产生及分泌调节HPG轴

下丘脑弓状核区的β-EP,作为内源性阿片肽中的一员,参与了 HPG 轴的功能调节中枢,是GnRH的主要抑制因素之一。早在1987年,Whilst Aleem 揭示了正常卵巢与多囊卵巢的卵泡液中均存在β-内啡肽。Petraglia也在同年证明了健康女性排卵期间卵泡液中的β-内啡肽水平显著高于血浆中的β-内啡肽水平。鉴于针灸能够影响β-内啡肽的产生,故可能会影响GnRH的分泌,从而假定针灸可能诱导排卵并提高女性生育能力[2]。高血浆β-EP 水平与 PCOS的发生有关,电针可有效刺激中枢及外周脏器、组织中的某些物质的合成和释放,可能通过调节中枢β-EP的产生及分泌调节HPG轴[7],从而改善PCOS的慢性持续性无排卵症状。Stener-Victorin E等[8]研究发现,持续低频电针可有效提升实验诱导的多囊卵巢(PCO)大鼠下丘脑中β-EP 的含量,从而部分修复 PCO大鼠体内被损伤的β-内啡肽能系统和免疫系统功能。俞瑾[9]发现针刺促排卵可引起与血E2水平相关的中枢β-内啡肽释放和耗竭,失去其对GnRH分泌的抑制,患者出现LH、FSH脉冲分泌频率的增加,卵泡随之发育而达排卵效果。由此可见,针刺可能影响到β-EP的分泌量或分泌节律,以其为媒介,从而对下丘脑 GnRH的分泌产生调节作用,由此再对整个下丘脑-垂体-卵巢轴产生影响。

1.1.3 针灸可能通过调节中枢神经肽 Y(NPY)调节HPG轴

神经肽Y(NPY)为含有36个氨基酸的单链肽,属胰多肽家族。它被认为是一种重要的下丘脑兴奋性信号,促进GnRH峰的形成,近年来受到广泛的重视。NPY在中枢及周围神经系统中具有不同的作用,已知 NPY具有调控下丘脑-垂体-卵巢轴系的作用,其通过卵巢神经丛到达卵巢,并被发现在卵泡液(FF)中具有很高的浓度。因此推测,NPY在调节卵巢功能、卵泡发育和排卵等方面扮演重要的生理角色。Stener-Victorin E 等[10]在患者取卵细胞前30 min开始给予电针刺激,直到取卵结束时停止针刺,发现FF中的NPY含量显著升高,这对提高卵巢中雌激素的产生具有很大的作用。

以上研究均有效支持针灸对HPG轴有明显的调节作用,且呈良性的双向调节作用,其作用可能与针灸调节了性激素水平、β-EP含量及NPY有关。

1.2 针灸对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的影响

Harbach H等[7]发现针灸可能通过降低皮质醇浓度影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。Lim CE等[11]认为针灸能显著增加24 h内的β-内啡肽水平,而针灸引起的使β-内啡肽水平增加的继发效应是通过影响 HPA轴实现的,针灸能够刺激其活化类吗啡样神经肽前体促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放。Stener-Victorin E等[12]发现, 持续低频电针刺激可有效降低PCO大鼠卵巢中的促肾上腺皮质激素调节因子(CRF)浓度。已知CRF是一种与应激反应有关的肽,产生于下丘脑 PVN核团释放到下丘脑-垂体-肾上腺轴系(HPAA)。陈伯英等[13]研究表明,电针可使去卵巢大鼠肾上腺皮质的内侧区细胞核仁组成区银染蛋白数目明显增多,促进肾上腺体积明显增大、重量增加,提示电针有促进肾上腺皮质内侧区的功能活动的作用,提高了肾上腺源性雄激素和雌激素进入血液的水平。两者含量变化作用于下丘脑、垂体,又可间接影响下丘脑、垂体的激素分泌水平。可见针灸对生殖内分泌抑制性影响与其对肾上腺皮质功能的调整有关。

1.3 针灸对交感神经系统的影响

尽管国内外学者对于PCOS病因进行广泛研究,但目前仍不能明确。考虑本病病因可能与外周和中枢因素影响交感神经的活动相关,由此推测,交感神经系统异常可能是导致PCOS的重要因素。PCOS患者具有交感神经兴奋增强的特点,而交感神经活动增强可能与高雄激素血症有关[14],继而进一步加重 PCOS,形成恶性循环。研究表明交感神经系统成为可导致 PCOS 的潜在因素[15]。Stener-Victorin E等[16]采用电针对PCO大鼠治疗后发现,PCO模型组大鼠比对照组大鼠的卵巢和肾上腺聚集了更多神经生长因子(GNF)。持续电针治疗的PCOS大鼠的卵巢中GNF浓度显著低于非电针治疗的多囊卵巢大鼠。结果提示电针能够通过抑制交感神经系统的过度活跃改善多囊卵巢的症状。3年后,Stener-Victorin E[17]又分析在类固醇诱导下的多囊卵巢病理生理过程中所涉及的血管内皮素-1 (endothelin-1,ET-1),1个参与卵巢功能的强有力的血管收缩剂,以及GNF和GNF mRNA表达。研究结果显示,接受电针治疗的多囊卵巢组的大鼠卵巢中ET-1的浓度较健康对照组相比显著降低(P＜0.05)。然而,其在下丘脑的浓度却显著高于健康对照组(P＜0.05)。PCO组卵巢GNF蛋白浓度高于健康对照组(P＜0.01),而此浓度通过持续电针治疗相比多囊卵巢对照组显著降低(P＜0.05),甚至降低到健康对照组水平。由此揭示电针最可能通过调节卵巢的交感神经活性来调节卵巢的神经内分泌状态。Manni L等[18]发现针灸可以调节卵巢、肾上腺受体α1、β2以及神经营养因子 p75受体的表达,故可以对PCOS患者由于交感神经而引起的排卵障碍起到很好的治疗作用,对于雌二醇诱导的多囊卵巢大鼠,低频(2 Hz)电针(EA)可以作为一种反射性反应通过卵巢交感神经调节交感神经标记以及卵巢血流。Coulson C等[19]认为,针刺区域的感受神经分布与受影响的器官相一致,如针刺卵巢和子宫,可以起到调节植物神经的作用。其实验数据表明,电针可能参与了调节卵巢对交感神经输入的反应,对于与交感神经相关的不排卵的PCOS妇女起到治疗作用。以上实验结果均表明,针灸能够通过调节交感神经的兴奋性来诱导排卵,改善 PCOS患者神经内分泌状态,从而达到治疗PCOS的目的。

1.4 针灸对卵巢、子宫局部功能的影响

PCOS的主要病理变化在于卵巢病变,因此与既往单纯的中枢性研究所不同,卵巢局部因子的表达成为近年来研究的新热点。有研究发现,针刺可改善子宫内膜血流,促进子宫内膜发育,并提高子宫内膜容受性,从而有利于胚胎着床[20-21]。Sher G等[22]报道对胚胎移植的患者用提高子宫动脉血流的方法,来提高妊娠率,证明子宫内血流的改善有助于排卵。Mannerås L等[23]的实验研究表明,电针能下调 PCOS大鼠 NGF和 NPY 的 mRNA表达,并改善卵巢形态,使卵巢中出现更高比例的健康囊状卵泡,卵泡内膜细胞层也较未经治疗的PCOS大鼠薄。张莉娟等[24]观察针刺对大鼠多囊卵巢综合征的治疗效应和相关机制,结果发现,针刺和克罗米芬均能调节PCOS大鼠紊乱的内分泌水平,促进卵泡正常发育,其机制与调节Fas、FasL及PCNA在卵巢内的表达有关。

针刺能在一定程度上改善 PCOS 模型大鼠的卵巢发育,其机制与调节窦状卵泡颗粒细胞的增殖与凋亡有关。Bai YH等[25]观察针刺三阴交、子宫对神经生长因子(NGF)蛋白的表达,结果发现针灸可以纠正NGF蛋白在卵巢的高表达,但对在脑组织的高表达无影响。研究结果显示,电针治疗部分逆转了卵巢中而非脑部的神经生长因子含量。数据表明,电针能通过影响参与卵巢功能障碍的神经生长因子含量治疗大鼠多囊卵巢。可见电针影响病理状态下卵巢局部因子之一NGF的活动,以达到治疗 PCOS的目的。张维怡等[26]研究发现,针刺能显著下调 PCOS大鼠卵巢局部调节因子 TGF-α 及EGFR表达,显著降低PCOS大鼠血清T、E2水平,提示针刺可能通过抑制卵泡膜细胞异常分泌TGF-α和抑制颗粒细胞异常合成EGFR,使TGF-α/ EGFR对卵巢的调节功能趋于正常,抑制卵泡膜、间质细胞的异常增生,使各级卵泡正常发育,并改善卵巢多囊样变,同时也使卵泡膜细胞合成雄激素趋于正常化,使芳香化酶合成雌激素减少,纠正高雄激素和高雌激素血症。崔英等[27]采用针刺疗法与口服达英-35做对照治疗 PCOS,比较治疗前后血清性激素和各种细胞因子的变化。结果显示,治疗前后FSH和LH变化无统计学差异。IGF-1、TGF-β1及EGFR治疗后较治疗前下降,差异有统计学意义,说明针刺治疗有效,针刺治疗 PCOS是以卵巢局部调节为主,其机理可能与各种细胞因子表达变化有关。李静等[28]从卵巢内分泌/旁分泌着手探讨电针干预促使PCOS大鼠卵泡发育作用的机理,认为电针刺激可通过改善卵巢局部微环境干细胞因子(SCF)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达水平来刺激PCOS大鼠卵子的发育及成熟。综上所述,针灸疗法可能通过增加卵巢的血流量,改善卵巢形态(减少卵巢体积)和减少卵巢囊肿的数量改善PCOS的症状[11]。

1.5 针灸对内分泌代谢的影响

近年来有研究表明胰岛素抵抗(IR)参与 PCOS 的病理过程[29-30],50%～70%的 PCOS患者均存在不同程度的IR,而IR的PCOS患者与脂代谢异常和代谢综合征有关,且随着年龄增加而恶化,并与高雄激素血症互为因果。应用胰岛素增敏剂治疗PCOS获得良好效果充分证明了胰岛素抵抗与PCOS的关系。针刺可改善胰岛素抵抗,表现出与二甲双胍类似的提高胰岛素敏感性的特点。针灸治疗PCOS的机制,是通过改善胰岛素抵抗,降低胰岛素水平,从而使雄激素和 LH水平降低、FSH水平升高,调整并使下丘脑-垂体-卵巢轴分泌功能趋于正常,恢复排卵[31]。针灸通过调节和(或)纠正异常的代谢紊乱从而改善胰岛素抵抗以及减肥降脂[32],能从多途径、多靶点调整人体内分泌功能,最终降低血清雄激素、LH及胰岛素水平,使LH/FSH比值趋于正常,以此恢复卵巢的正常排卵功能。针灸疗法可能通过增加胰岛素敏感性控制高血糖症和降低血糖和胰岛素水平,减少皮质醇水平,以此影响内分泌系统调节PCOS[11]。

2 讨论

上述研究均显示针灸治疗 PCOS具有较好的研究价值及应用前景。作为一种外源性的非药物疗法,针灸治疗PCOS可在整体(HPG轴、HPA轴、交感神经系统、内分泌及代谢系统)和局部(子宫及卵巢)均发挥调节作用,实现改善 PCOS症状的目的,具有多途径、多环节、多靶点的特点。

在艾灸方面,其对PCOS的治疗目前研究多以临床观察为主,其疗效肯定、无毒副反应、经济安全、成本低,可作为配合针刺治疗PCOS的安全有效的手段之一,但尚无机理方面的研究和探讨。艾灸既具有调节性激素、肾上腺皮质激素和胰岛素等激素的功效[33-34],又对微循环功能、血液流变学、血流动力学等均产生明显的影响[35-36]。可以推测,灸法对 PCOS的治疗作用可能是通过调节性激素、肾上腺皮质激素和胰岛素等激素,以及调节子宫、卵巢局部血流变,以到达治疗PCOS的效果。艾灸宏观上能够调控多器官、多系统的功能,微观上又能调节细胞凋亡,同时受腧穴特异性、艾灸量效关系等多方面因素的影响。在今后艾灸机理的研究中,应该尽可能考虑局部-整体(器官-系统)水平和细胞-分子水平的综合作用,多层次对艾灸的机理进行全面和深刻的剖析。并积极探讨艾灸对该病作用机理的研究,为临床提供客观的理论及实验依据,从而进一步优化临床治疗方案,继续深入这一领域的研究对于进一步提高临床疗效和阐明针灸的效应机制,更好地指导PCOS治疗具有重要的意义。

在实验设计方面,国内针灸临床研究常由于研究方法问题而不被国际学术界认可,我们尚需开展多中心大样本临床实验及设计完善的随机对照试验(RCT),以提高其研究结果的准确性及可信度,以此阐明针灸对PCOS的真正效应机制。

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R246.3

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2015.03.0269

1005-0957(2015)03-0269-04

2014-09-12

上海市长宁区卫生计划生育委员会课题(20134Q04001)

虞莉青(1985 - ),女,主治医师