工艺变更对中药制剂质量的影响

北京市药品审评中心（100061）陈旭 周立新 田晓娟 佟利家

北京中医药大学中药学院（100102）倪健

（接7月下）

余彦海[20]在研究通脉方制剂提取工艺时考察了水和70%乙醇两种溶剂，最终确定用70%乙醇作为提取溶剂，因为方中药材含有大量淀粉等，若采用水提易糊化。佘金明等[28]探索了甘草酸醇提的醇浓度，发现甘草酸在过高的乙醇浓度中溶解度较低，故选择了30%乙醇作为提取溶剂。

1.2 提取溶剂用量 一般情况下，提取溶剂的用量在药材的10倍体积左右，根据药材的性质，会做一些调整，比如花类药材吸水性大，溶剂用量也会相应提高，然后根及根茎类吸水性差，相应的也会降低提取溶剂的用量。刘一衡等[5]考察了不同料液比对新疆药桑桑叶总生物碱含量的影响，发现当料液比低于1∶15的时候，随着料液比增加，溶剂量增加，两相间的浓度差增加，总生物碱含量随料液比的升高而增加；而当料液比高于1∶15的时候总生物碱含量随料液比的升高而降低，这是由于总生物碱已经基本溶出，而溶剂增加会造成浓缩和过滤时的损失，从而导致总生物碱含量下降。郑义等[10]发现提取高良姜时料液比当达到40∶1（mL/g）后，多糖基本已经浸提完全，增加缓慢，故从能源角度考虑确定料液比为40∶1（mL/g）。

1.3 提取时间 中药材提取是一个溶剂渗透进药材的细胞组织、产生可溶物质的溶解和可溶物质向药材外或细胞外溶剂中扩散的过程。当细胞内溶液和药材外或细胞外溶剂中的溶质浓度达到平衡状态时，即已达到扩散平衡的状态。在实际浸取过程中要控制浸出时间，不一定要达到完全扩散平衡状态才结束，有些药材中有效成分长时间受热会导致生物活性的破坏，大量杂质成分溶出，结果得不偿失。因此，浸出时间要控制适当，要根据具体情况而有所伸缩。要选择有效成分的扩散接近平衡状态时，即结束提取，重新加入溶剂进行下一次提取。周彩荣等[9]在微波提取山茱萸果核油时比较了不同时间的提取率，结果显示在6min之内，果核油的提取率随时间的增加而增大，然而在6min之后，其提取率会有略微的降低，主要是由于长时间提取后，细胞壁的破碎程度基本完全，但是分子键的断裂使其发生了降解，影响了果核油的提取率。李晶晶[11]在考察钩藤总碱冷浸时间时得出钩藤总碱在24h时提取率最高，在48h后提取率下降较明显。吕贞儿[15]考察了桑叶叶绿素的不同提取时间，结果表明提取时间为5h时，叶绿素的提取率达到最大值，但是随着时间的增加，其含量有缓慢降低的趋势，主要是因为长时间的高温使叶绿素降解。曹佳佳等[18]在采用超声波提取西红花苷时发现提取效率在30min之后出现缓慢下降，可能是由于西红花苷在长时间的超声波热效应下分解。于淼等[19]考察了文殊兰生物碱不同提取时间其提取率的差别，发现在4h以后，由于长时间的提取导致其热效应增大，生物碱部分降解或异构化使得生物碱的提取率降低。

1.4 提取方法 近年来，浸提技术依然是中药材提取的主要方式，随着设备现代化的推进，在中药提取生产中产生了一些新工艺，比如超声场强化提取、超临界流体提取，微波提取等等。面对众多的提取方法如何抉择是一个问题，首先要考虑的当然是有效成分提取率的最大化，其次还要考虑生产企业的生产条件、低能耗低污染等众多因素。张蘩[8]在提取大黄总蒽醌时，比较了70℃水浴回流提取和70℃超声回流提取，最终结果显示70℃超声回流提取总蒽醌含量较高。姜贵全等[12]在提取落叶松树皮花青素时，采用了超临界CO2辅助脱脂后超声波法，此法较原来的溶剂提取法更加绿色环保，并且没有溶剂残留，花青素的提取率也较原来有明显的提高。李爱民等[13]在优化接骨草叶中绿原酸的提取工艺时比较了水煮法、索氏提取法、乙醇浸提法和超声波辅助提取法四种方法，结果显示超声波辅助提取法绿原酸的得率最高，故而选择此法。曾庆华等[17]在优化红景天的有效成分红景天苷时采用了超声波-微波协同萃取法，此法相比于常规的热水提取不仅减少了提取时间，而且提取效率提高了26.27%，更适用于工业大生产。

1.5 提取温度 目前，中药材的提取方法有很多，主要有传统的溶剂提取法、超临界萃取法、超声波提取法和微波提取法等等，每个方法都有自己的优势和劣势，我们应该根据所需有效成分的性质选择适宜的提取方法[15]。刘一衡等[5]考察了不同提取温度对新疆药桑桑叶总生物碱含量的影响，结果表明总生物碱含量随温度升高呈现先增加后减少的趋势。这是由于当温度低于70℃时，随着热效应的增加，分子运动加快，有利于总生物碱的溶出；当温度超过 70℃时，部分生物碱高温分解造成总生物碱含量随温度升高而下降。周彩荣等[9]在考察微波提取山茱萸果核油的水浴温度时发现当温度超过70.5℃提取率有下降的趋势，可能是由于过高的温度导致溶剂挥发加速，有效成分浸出过程难以稳定。郑义等[10]研究了不同提取温度对高良姜多糖得率的影响，随着温度的升高，多糖的得率不断增加，但是在90℃～100℃之间，多糖的得率变化微小。吕贞儿[15]考察了桑叶叶绿素的提取最适温度为50℃，因为温度过高会使叶绿素降解，其提取率偏低。于淼等[19]考察了不同温度对文殊兰生物碱提取率的影响，结果表明，生物碱的提取率在70℃时达到最大，温度如果继续升高，将会造成部分生物碱的分解，提取率下降。

1.6 药材粒度 在进行中药材提取时，我们常常为了使有效成分能够足够多的溶出而将药材粉碎，这样可以增大药材与提取溶剂的接触面积，利于有效成分的溶出。高帅[6]考察了知母药材粒度对有效成分提取率的影响，结果表明20～60目，60～100目及100～120目三种颗粒大小的原料，其知母活性成分的提取效果相当，相比药材颗粒为10～20目的知母活性成分的提取效果要好，其中以60～100目的知母药材活性成分的提取效果最好，这是由于药材粒度越细，更易于有效成分的溶出和扩散。姜贵全等[12]考察了超声提取落叶松树皮不同粒度对花青素得率的影响，结果表明，药材粒度在80～100目时由于药材比表面积较大，易于花青素的溶出，所以其提取率最大，而当药材粒度超出80～100目时，杂质大量被溶解，阻碍了花青素的溶出，故其提取率有所下降。李云霞等[21]对新健胃片进行了制剂工艺优化，为了避免橙皮苷的损失，将陈皮研成细粉入药，使新健胃片中橙皮苷的含量是原工艺产品的近十倍，同时改进后的工艺也缩短了片剂的崩解时限，保持了药效的稳定。武凌艳[22]在研究清瘟合剂制剂工艺时，筛选了荆芥等四味药的挥发油提取工艺，发现虽然药材粒度越细其出油率越高，但是过20目筛的药液难以滤过，加大了生产的难度，故选择捣碎即可。陈四玉等[23]比较了生黄连水煎液、酒制黄连超微粉水浸液、酒制黄连水煎液和生黄连超微粉水浸液抑菌作用的差别，结果发现生黄连超微粉水浸液对金黄色葡萄球菌的抑制作用最好。

中药材的提取是中药制剂生产工艺中非常重要的一个环节，药材中有效成分提取的是否完全跟提取时各个因素条件的改变有着密不可分的关系，我们在提取时应该考虑到不同提取条件下有效成分的提取率，使有效成分能够最大化溶出。

2 中药制剂的纯化精制

为了达到临床用药的目的，提高有效成分含量和药物的稳定性，减少临床服用剂量，我们都会对中药材的提取液进行纯化精制，从而除去杂质，获取有效成分，在纯化精制时，我们要确保足够高的提取转移率和保留率，应不低于50%[3]。

2.1 纯化方法 中药制剂常用的纯化方法有水提醇沉法、醇提水沉法、大孔树脂吸附法、超滤法等等，他们有各自的优越性，因此，我们应该根据临床用药的需要和制剂处方中各药物的性质和剂型要求选择合适的纯化方法。蔡鹰[7]探索了咽乐含片制剂纯化工艺的方法，由于要尽可能多的保留多糖成分，故而选择了用壳聚糖作为澄清剂而没有使用醇沉工艺，壳聚糖以吸附方式沉降带负电荷的蛋白质、鞣质等，从而达到保留多糖成分，澄清药液的目的。

(未完待续)