交互式经颅磁刺激功能磁共振成像技术进展述评

母其文

1.川北医学院第二临床医学院•南充市中心医院，南充 637000 2.北京大学第三临床医学院，北京100083

*纪念X射线发现120周年专题*

交互式经颅磁刺激功能磁共振成像技术进展述评

母其文1,2

1.川北医学院第二临床医学院•南充市中心医院，南充 637000 2.北京大学第三临床医学院，北京100083

经颅磁刺激（TMS）利用电磁感应原理非侵入性地刺激大脑皮层，从而改变刺激部位及与该部位存在结构和功能连接的远端脑区的血氧水平。交互式经颅磁刺激功能磁共振成像技术（TMS-fMRI）能实时观察到TMS脉冲刺激对这些脑区神经活动的兴奋或抑制情况。本文对交互式经颅磁刺激功能磁共振成像的技术进展进行评述。

经颅磁刺激；功能磁共振成像；交互式经颅磁刺激功能磁共振成像

经颅磁刺激（Tanscranial Magnetic Stimulation，TMS）是一种基于电磁感应原理，非侵入性地直接刺激大脑皮层，诱发神经元兴奋或抑制活动的技术，具有无痛、无创、无X线辐射的特点。1985年，Barker等首次采用TMS刺激中枢运动皮层，并成功采集到运动诱发电位。TMS刺激过程中，线圈中的交变电磁场产生感应电流作用于大脑皮层，改变刺激部位中枢神经细胞膜电位及与刺激部位解剖和功能连接部位的神经兴奋性，影响脑内代谢和神经电位活动，从而引起一系列生理功能反应。因此，TMS为深入研究大脑功能连接和脑区之间的功能因果关系提供了一个简洁、方便、无创的方法。

根据刺激方式，TMS可分为单脉冲（Single-Pulse）、双脉冲（Paired-Pulse）和重复经颅磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）。单脉冲TMS可以诱发运动电位或幻视[1]，多用于运动和视觉系统研究上；双脉冲TMS可用于评估大脑皮质抑制、兴奋和可塑性方面；重复经颅磁刺激可以在短时间内提供反复、大量、连续的磁刺激脉冲。目前，rTMS按刺激模式分为常规rTMS和模式化rTMS，常规rTMS指固定频率的刺激方法，模式化rTMS指高频重复性短阵快速脉冲刺激方法，刺激脉冲由多种短促间隔分割开来。最常见的模式化rTMS有θ短阵快速刺激（Theta Burst Stimulation，TBS）[2]、四脉冲刺激（Quadripulse Stimulation，QPS）[3]等。不同的rTMS刺激频率引起皮质神经元的兴奋或抑制，当经颅磁刺激频率小于1Hz，将抑制皮层神经元的活动；频率大于1Hz的rTMS刺激有利于神经的兴奋[4]。目前，rTMS技术已在临床神经生理学、神经病学、精神病学以及康复认知等方面得到了广泛应用。

大脑局部神经元活动的增加会引起局部脑血流的增加，局部血流的增加过度补偿了神经活动的耗氧，导致氧合血红蛋白和去氧血红蛋白比例发生变化，由于二者磁敏感性的不同，顺磁性血红蛋白的减少导致T2弛豫时间的相对延长产生信号对比，以此进行成像的方法称为血氧水平依赖功能性磁共振成像（Blood Oxygenation Level Dependent Functional Magnetic Resonance Imaging，BOLD-fMRI）。BOLD-fMRI作为非侵入性、无辐射的成像方法可以用于检测特定外界刺激状态或无任务状态下大脑的局部血液动力学变化，反应大脑的诱发性或自发性神经活动。fMRI目前被广泛应用于多种神经、精神疾病的检测和研究中。

实时交互式经颅磁刺激功能磁共振成像技术（Interleaved Transcranial Magnetic Stimulation Functional Magnetic Resonance Imaging，TMS-fMRI），将TMS与fMRI两种技术相结合，它能让科研人员在经颅磁刺激治疗过程中直接“看”到人脑神经网络协调活动的改变，并根据不同实验目的调节刺激参数。最初，大多数研究者认为因TMS线圈的磁场和MRI的磁场会相互干扰，MRI扫描影像必然出现伪影，TMS-fMRI无法兼容、难以实现。1998年，Bohning et al[5]通过采用恰当的屏蔽措施，开创性地实现了TMS-fMRI的实时交互技术。随着一些新技术的采用，Baudewig et al[6]、Bohning et al[7]对TMS-fMRI技术细节化，使其具有更好的可操作性。通过优化MRI扫描方向、MRI扫描与TMS脉冲之间的间隔等，可以显著减少信号损失和TMS线圈引起的伪影[6,8]。2003年，Bohning et al[9]报道了一个用于TMS-fMRI的复杂精致的在MR头部线圈中定位TMS线圈的系统，解决了TMS线圈在MR头部线圈中精确定位空间位置的困难。上述科研成果，基本解决了TMS-fMRI的主要技术问题，为探索人脑功能开辟了新的途径。TMS-fMRI在大脑功能连接，脑区之间的因果关系探索，临床治疗方案和康复的评估，以及TMS对神经网络的具体调节机制等方面的研究中发挥了越来越重要的作用。

1　TMS-fMRI技术的进展

1.1TMS与fMRI兼容性

TMS线圈引起的射频噪声会降低fMRI信号的灵敏度，影响fMRI图像的质量[10]。在TMS的电缆上配加射频过滤器，可以大幅减少射频噪声对fMRI信号和图像质量的影响，且不同射频过滤方法和配置情况，产生的效果有较大的差异。但是，研究发现，射频过滤后TMS在MRI环境下的刺激强度将会降低7%左右[11]，因此，射频过滤仍是一个值得探讨的问题。另外，TMS线圈可引起fMRI图像信号的降低与扭曲，但是将TMS线圈平面与图像采集方向平行，可以明显降低这种影响[6,8]。de Lara et al.[12]在3T磁共振中试验了一种新奇的MR线圈，一个超薄（4.5mm）、光滑圆饼状，放置于TMS线圈和大脑之间的七通道MR头部线圈，发现BOLD信号的灵敏度得到了显著性提高，TMS磁场强度在4.5mm距离衰减约15%。另外，虽然技术进步很快，但TMS脉冲刺激兴奋或抑制的脑区在BOLD信号上依然可能显示不出来，增加TMS刺激强度或许具有一定的可行性。Nahas et al[13]发现，采用120%运动阈值强度的rTMS刺激获得的BOLD信号明显强于80%运动阈值强度的rTMS刺激。因此，TMS与fMRI可以实现完美兼容，但同时会导致TMS刺激强度在MRI环境下的衰减。

1.2TMS与fMRI同步检测的空间精确定位

随着磁共振技术的发展，为提高磁共振图像质量，头部线圈内空间越来越小，所以，除早期的鸟笼线圈外，线圈空间有限，不能完整舒适地将TMS线圈放置到MRI头部线圈中。因此，TMS线圈能刺激到的脑区和TMS脉冲刺激精确性均受到限制。Moisa et al.[14]设计了精巧的6方向移动的机械臂，预先设置神经导航，通过大脑结构图像确定位置参数，很好地优化了TMS线圈空间定位的方便性和精确性。TMS-fMRI条件下的空间限制、fMRI信号灵敏度和衰减的缺陷需进一步研究和完善。如前所述，de Lara et al.[12]在3T磁共振中试验的MR线圈，TMS和MR没有明显的相互干扰，不但BOLD信号灵敏度大幅度提高，并且TMS可以精确地作用于大脑的任何脑区，极大地拓展了TMS-fMRI的研究范围。

2　TMS-fMRI的应用进展

rTMS技术已广泛应用于临床神经生理学、神经学和精神病学等科研和临床治疗上，如抑郁症[15,16]、精神分裂症[17,18]、强迫症[19]、脑卒中运动障碍[20,21]、失语[22]、耳鸣[23,24]、疼痛等[25,26]，但rTMS对大脑神经网络的具体调节作用机制我们尚不了解。TMS不仅能兴奋或抑制刺激脑区的神经活动，对与刺激部位结构连接和远端有功能连接的脑区亦有兴奋或抑制作用，TMS-fMRI能实时观察到TMS脉冲刺激的大脑脑区、功能连接脑区神经元的兴奋或抑制情况，对大脑结构和功能以及rTMS最佳治疗参数的研究具有不可替代的优势。

TMS可以调节刺激部位及与刺激部位存在解剖和功能连接脑区神经活动的兴奋性，从而调整整个大脑神经网络的平衡。TMS的上述特点结合fMRI的检测能力使TMS-fMRI成为研究大脑神经活动机制、功能连接网络的有效方法。研究人员利用TMS-fMRI技术，通过TMS刺激大脑的某一脑区，反映整个大脑皮层、以及皮层下区域相关联的BOLD信号的变化[27,28]。TMS-fMRI反映的是影响大脑当前功能状态的有针对性的网络连接，和大脑结构、静息态的大脑网络连接研究技术互为补充。Hanakawa et al.[29]采用0.15Hz、超运动阈值强度的rTMS线性和非线性地刺激16个健康志愿者左主运动区皮层（M1），发现除刺激部位血氧水平变化外，前运动区、辅助运动区和运动感觉区、听觉区和认知区域的血氧水平也出现显著性的改变。Blankenburg et al.[30]用单脉冲TMS刺激志愿者后顶叶皮层，发现侧枕叶视觉区有激活。刺激右顶叶顶内沟脑区[31]，对视觉、听觉皮层的兴奋或抑制，以及交叉互动和控制亦可能有帮助。

TMS-fMRI的刺激-反应模式，可发现大脑神经活动及功能连通性（包括植物人）的细微变化，通过健康对照或交叉随机实验设计揭示脑区之间/脑功能之间的潜在因果关系，是早期评估神经病学、精神病学，制定临床诊断、治疗方案以及评估治疗效果最具潜力的工具之一。Guller et al.[31]采用100%运动阈值强度的单脉冲TMS刺激精神分裂症患者的中央前回，同时采集丘脑、上皮层和脑岛的BOLD信号，和健康组进行对比分析，发现精神分裂症患者丘脑对TMS刺激中央前回的反应显著小于健康对照组，验证了物理刺激大脑皮层精神分裂症患者丘脑连通性异常的假设，同时通过伪线圈对照实验，排除了线圈本身的干扰。Guller et al.[32]在另一个利用TMS-fMRI对精神分裂症患者丘脑连通性和完整性检测的实验中报道了相似的结果。Li et al.[33]验证了服用药物拉莫三嗪和丙戊酸对运动皮层的抑制作用，通过100%运动阈值强度的TMS刺激主运动区，发现主运动区与前运动区和感觉运动区的连通性显著降低。Bestmann et al.[34]对前运动皮层可能支持中风运动障碍患者残存运动功能的假说进行了研究。

3　结 论

目前，TMS，fMRI可以完成相互兼容实现交互式TMS-fMRI技术，随着科学技术的进步和科研的深入，TMS-fMRI在技术上和空间定位上存在一些问题将会得到更好的解决。TMS-fMRI的无创、无X线辐射、对神经活动的调剂作用以及实时检测的特点已被广泛应用于临床和科学研究中。其对研究大脑的神经活动机制、功能连接网络、因果网络等具有突出的优势，对临床神经、精神疾病的机制研究以及康复治疗机制的探讨具有更好的应用前景。

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Development and Application of Interleaved Transcranial Magnetic Stimulation Functional Magnetic Resonance Imaging

MU Qiwen1,2
1. North Sichuan Medical University Nanchong Central Hospital, Nanchong 637000, Sichuan, China 2. Peking University Third Hospital, Beijing 100080, China

Based on the principle of electromagnetic induction, transcranial magnetic stimulation (TMS) could non-invasively stimulate the cerebral cortex, and change the blood oxygen level in the stimulation site and in the brain areas structurally or functionally connected with the stimulation site. Interleaved transcranial magnetic stimulation functional magnetic resonance imaging (TMS-fMRI) may help researchers observe the real-time neural excitability and inhibition in the TMS stimulation site and functionally connected regions. This paper was to review and observe the progress of TMS-fMRI and its application in clinical and scientifi c researches.

Transcranial magnetic stimulation; Functional magnetic resonance imaging; Interleaved TMS-fMRI

R144

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.01.03

2015-02-15；

2015-03-20

国家自然科学基金（81271559）；四川省科技厅应用基础计划项目（2011JY0132）

母其文，研究员，影像学博士，由美国南卡罗纳医科大学高级影像中心引进到四川省川北医学院第二临床医学院。研究方向为脑功能成像、脑刺激功能磁共振成像、神经影像。电子信箱：muqiwen99@yahoo.com

引用格式：母其文.交互式经颅磁刺激功能磁共振成像技术进展述评[J].世界复合医学, 2015 , 1(1): 20-23.