老年抗血小板药物抵抗患者改服替格瑞洛3例

马 健，徐 岩

例1 男，85岁。发作性胸闷、憋气伴心前区疼痛20年，加重15 d入院。2014－03－06门诊以“冠心病”收住笔者所在科。诊断：①冠心病：不稳定型心绞痛、心律失常永久性房颤，冠状动脉搭桥术后、心功能Ⅳ级；②高血压3级（极高危）；③2型糖尿病；④慢性肾功能不全（氮质血症期）；⑤脑梗死后遗症；⑥高尿酸血症；⑦慢性萎缩性胃炎。患者长期服用拜阿司匹林，波立维，立普妥，单硝酸异山梨酯，培哚普利，美托洛尔，芪苈强心胶囊以及降糖、治疗肾衰、脑梗死、慢性萎缩性胃炎的药物10余种。并加用低分子肝素皮下注射，但入院前后1个月仍天天发作胸闷憋气，以活动时居多，偶有喘憋发作。强化降脂，应用爱倍微量泵持续泵入，并强化强心利尿抗感染等治疗，效果不佳，考虑阿司匹林，波立维抵抗。停用波立维，换用替格瑞洛，90mg，早晚各1粒。3 d后心绞痛发作减少，可下床如厕，生活能力明显提高。

例2 男，79岁。头晕、走路不稳3年余，加重1 d于2010－05－07入院。患者2010年4月无明显诱因出现头晕、饮水呛咳、步态不稳、走路右偏，于笔者所在医院行颅脑CT检查：双侧基底节区及双侧大脑半卵圆区腔隙性脑梗死、脑萎缩。2010－07－12行全脑血管造影示：左侧椎动脉未见显影，右侧椎动脉及基底动脉局部狭窄60%左右，双侧后交通未见显影。并于右侧椎动脉狭窄部位放置支架1枚。术后头晕、双下肢无力、步态不稳、饮水呛咳症状较前略有减轻。术后1个月即感头晕、步态不稳症状较前加重，站立行走时明显。既往“高胆固醇血症”病史5年，平素服可定10mg，1次／晚，低密度脂蛋白和总胆固醇控制较好。“高血压病”史6年，血压最高 170／100mmHg（1mmHg＝0.133 kPa），口角不歪，伸舌居中。颈软，颈静脉无充盈，气管居中，甲状腺无肿大。胸廓无畸形，双侧语颤对称，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音粗，双下肺可闻及散在湿啰音，未闻及干性啰音。心率78次／min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。四肢感觉正常，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常。无杵状指（趾），双下肢无水肿，生理反射正常，病理反射未引出。给予阿司匹林、波立维双抗治疗，强化降脂，低分子肝素皮下注射，改善微循环等治疗。住院期间一再发作眩晕。考虑有阿司匹林，波立维抵抗，患者家属自行在院外行基因检测，发现二者均抵抗。停用波立维，改用替格瑞洛，90mg，早晚各1粒。继续强化降脂，改善脑循环和脑细胞代谢等治疗。5 d后未再出现脑缺血发作症状。到目前为止服用10个月，眩晕发作次数较前明显减少。

例3 男，82岁。因发作性头晕2月余，再发1 d，于2014－05－20入院。诊断：①高血压病3级（极高危）；②双下肢动脉硬化闭塞症；③心律失常，Ⅱ度Ⅰ型房室传导阻滞；④2型糖尿病。入院后给予拜阿司匹林100mg、1次／d，替格瑞洛90mg、早晚各 1粒，立普妥 10mg、1次／d，患者因下肢动脉硬化血管闭塞于2014－06－14右下肢动脉造影、球囊扩张术、支架成形术，术后应外科医嘱将替格瑞洛改为波利维75mg，1次／d。该患者术前术后各做了1个血栓弹力图，术前结果如下：TEG结果ADP抑制率为70.4%，＞30%，起效。AA抑制率为65.9%，＞50%，起效。术后7 d结果：TEG显示患者Angle升高，提示纤维蛋白原水平高。MA升高，提示血小板聚集功能强。AA抑制率为49.9%，＜50%，未起效。ADP抑制率为52%，＞30%，起效。改用替格瑞洛。给予患者拜阿司匹林 100mg、1 次 ／d， 替格瑞洛 90mg、2 次 ／d， 可定 10mg、1次／晚等治疗。

临床实践中即便已经将抗血小板药物剂量翻倍，仍有相当一部分人群血小板抑制率不能有效达标。然而波立维对血小板ADP受体的作用是不可逆的，暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。继续增加药量可能导致不良反应成倍增加。传统的ADP受体阻断剂波立维必须通过肝脏内CYP2C19肝药酶的代谢，才能转化为具有药效的活性状态。美国FDA文件显示：不同人种体内CYP2C19的肝药酶活性不同，部分患者的肝药酶CYP2C19不能有效将波立维转化为活性形态，服用波立维后并没有起到预想中应该起到的作用，仍处在血液的高凝状态。在美国人中进行的调查，此类肝药酶代谢不佳者占整个人群的3%，其中14%为华裔。因此，基因多态性是造成氯吡格雷反应变异性的主要原因之一，导致其抗血小板效应难以预测。替格瑞洛是还戊基三嘧啶类药物，具有口服活性，可抑制ADP诱导的血小板反应的选择性P2Y12受体拮抗剂，其对ADP诱导的血小板聚集具有非竞争性拮抗作用，不需要代谢活化就具有抗血小板活性。此外，其活性代谢产物（AR－C124910XX）与替格瑞洛具有等同的P2Y12受体拮抗功效，因此被多项指南Ⅰ类推荐用于各类ACS患者。ESC NSTE－ACS指南（2011）无论采取何种治疗策略，所有发生缺血事件的中－高危（如肌钙蛋白升高）患者，推荐使用替格瑞洛（负荷剂量 180mg，2 次 ／d，90mg），包括之前使用氯吡格雷预治疗的患者 （当开始使用替格瑞洛时，应停用氯吡格雷）。（Ⅰ类推荐，B级证据）除非存在危及生命的出血或其他禁忌证。对于行PCI且置入支架的ACS患者，指南建议替格瑞洛90mg，2次／d加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷75mg／d加低剂量阿司匹林（等级2B）。对于未行PCI治疗的ACS患者，指南建议替格瑞洛90mg，2次／d加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷75mg／d加低剂量阿司匹林（等级2B）。替格瑞洛药代动力学经小肠迅速吸收约99.7% 与血浆蛋白相结合。主要在肝脏经CYP3A4／5代谢，可用于解释药物相互作用，可代谢为活性代谢物（AR－C124910XX的）和／或无活性代谢物。主要通过胆汁排泄消除，＜1%经尿液排泄。血浆浓度峰值和稳态浓度为剂量相关性，发生在用药后1.5～3.0 h，半衰期为 8 h，餐时用药可导致曲线下面积（AUC）增加20%，AR－C124910XX（半衰期 10 h）占总活性的 30%～40%。在接受阿司匹林治疗的稳定性冠心病心绞痛患者中，替格瑞洛被证明可快速发挥药理学效应。替格瑞洛可维持较高的IPA 水平达 2～8 h（87%～89%）。替格瑞洛快速起效，30min即显著增加IPA。老年病房患者心脑血管疾病往往病情重，而且因为高龄和合并其他严重脏器疾病无法进行介入或手术治疗，或者是手术干预后又复发的居多。在强化治疗后仍有心脑缺血事件频发的患者，考虑抗血小板药物抵抗。老年患者容易有出血风险，例如消化道出血，鼻出血，痔疮。随时可能手术如气管切开，急性肠梗阻手术。抗血小板聚集药物需要起效快、半衰期短。但有报道，肾功能不全的患者服用替格瑞洛出血的风险增加。另有报道，慢性肾功能不全的ACS患者服用替格瑞洛可降低总病死率。替格瑞洛组和氯吡格雷组主要出血、致命性出血和非CABG相关主要出血发生率差异均无统计学差异。