YB－1蛋白在恶性肿瘤发生发展中的作用

常林林综述 安云婷审校

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YB－1蛋白在恶性肿瘤发生发展中的作用

常林林综述 安云婷审校

YB－1蛋白;恶性肿瘤;发生发展;作用

Y盒结合蛋白1(YB－1)普遍存在于原核和真核生物细胞中，是一种DNA/RNA结合蛋白，结构上包含一个高度保守的冷休克结构域(cold shock domain，CSD)，能够与目的基因启动子和增强子内部的Y－box序列(CTGAT TGG CCA A)特异性结合［1］。近年来，人们对YB－1蛋白在恶性肿瘤发生发展及预后中的研究越来越深入，已成为恶性肿瘤研究中的热点之一。研究已证实YB－1在前列腺癌［2］、非小细胞肺癌［3］、关节滑膜肉瘤［4］、乳腺癌［5］、卵巢癌［6］等多种恶性肿瘤中出现异常表达或核移位现象，而YB－1蛋白核定位则被认为是恶性肿瘤疾病诊断中的一种新的标志物［7］，因此有望成为恶性肿瘤诊断和治疗的理想靶点。

1 YB－1蛋白的结构及其生物学功能

YB－1蛋白由YBX1基因编码，分子量约为42 kDa，其基因定位在染色体1p34(25，26)，共跨越19 KB染色体DNA，包含8个外显子［8］。YB－1蛋白包含3个结构域［9］:可变NH2－端结构域，因富含丙氨酸和脯氨酸，也被称为A/P区域;中间为在进化上高度保守的冷休克结构域(CSD)，该区域作为核酸结合区特异性或非特异性地与DNA或RNA相互作用［10］;亲水性COOH－端结构域(CTD)可以与核酸以及包括YB－1自身在内的许多不同蛋白结合。Didier等［11］最早发现YB－1可以特异性结合人类MHC ClassⅡ基因启动子区内含有反向CCAAT序列的顺式作用元件Y－box序列，抑制MHC ClassⅡ的转录活性，因此最初被认为是一种负调控转录因子。Ladomery等［12］在1995年的一项研究中发现YB－1具有调节细胞增殖和生长的重要作用，也因此被认为是一种多基因转录因子。此外，YB－1还参与了DNA修复、RNA剪切、外显子跳跃等众多生物学过程，并发挥着重要作用［10］。

2 YB－1与恶性肿瘤的发生发展

近年来，YB－1蛋白在人类恶性肿瘤发生发展中的研究越来越多。已有研究表明，YB－1蛋白核移位与乳腺癌及非小细胞癌患者预后不良有关，有学者认为这与YB－1蛋白磷酸化有关，而磷酸化后的YB－1蛋白可激活与乳腺癌细胞生长和存活相关的基因［13－16］。目前，临床上已将YB－1视作判断非小细胞肺癌患者预后的主要依据之一［3］。

2．1 YB－1与恶性肿瘤细胞的增殖

正常细胞的生长与增殖受很多调节因子调控，当这些调节因子的基因发生异常时，则会出现肿瘤性增殖。Stratford等［17］通过对乳腺癌的研究，发现YB－1可以正向调控表皮细胞生成因子受体(EGFR)的表达，促进乳腺癌细胞的恶性增殖，而当YB－1活性受到抑制时，肿瘤细胞生长也受到了有效抑制。Lasham等［18］通过研究乳腺癌、结肠癌及肺癌中YB－1 siRNA，发现YB－1的表达与转录因子E2F相关，从而调节肿瘤细胞的生长，而下调YB－1表达后，肿瘤细胞的生长也变缓慢。此外，YB－1还参与原癌基因mRNA的翻译过程，促进细胞增殖［19］。也有研究表明，抑制YB－1表达可以降低细胞周期蛋白D1的表达量，并且增加细胞周期抑制蛋白p21CIP1的表达［19－20］。由此可见，YB－1通过作用于功能异常的癌细胞增殖调控因子，促进了肿瘤细胞的增殖和肿瘤组织的增生。

2．2 YB－1与恶性肿瘤细胞抗凋亡

调控细胞凋亡的分子机制为促凋亡分子与抗凋亡分子的相互作用，二者表达失衡则引发细胞凋亡异常，致使细胞增殖凋亡比例失调，此为肿瘤特征之一。Lasham等［21］的一项研究表明，YB－1通过抑制凋亡基因fas的表达，阻止细胞凋亡的发生。另一项研究发现，YB－1在凋亡发生过程中会被蛋白酶体降解［22］。此外，YB－1过表达可以使细胞对凋亡相对不敏感，同时YB－1还具有与关键的凋亡因子p53组成蛋白质复合体的能力［23－24］，表明YB－1在肿瘤细胞抗凋亡的产生过程中发挥着重要作用。

2．3 YB－1与恶性肿瘤的侵袭转移

作为恶性肿瘤最重要的生物学特点之一，癌细胞的扩散和转移还预示着恶性肿瘤预后不良。能否有效地遏制癌细胞向周围及远处组织器官扩散和转移是目前恶性肿瘤治疗的关键性难题。Lovett等［25］研究发现，在乳腺癌细胞中，随着YB－1表达量的增加，MT1－MMP蛋白的表达量上升，肿瘤细胞的迁移和侵袭能力增强。Schittek等［20］在转移性黑色素瘤细胞中发现，YB－1表达量下调，同时伴随细胞转移侵袭和增殖相关的基因下降，如MMP－2、Cyclin－1等。Wu等［26］在对晚期胃癌的一项研究中发现，YB－1表达量增加，同时肿瘤的血管侵袭性也增加，从而使肝转移明显增加。由此可见，YB－1在恶性肿瘤的扩散和转移中也发挥着重要作用。

2．4 YB－1与恶性肿瘤血管生成

异常血管生成是很多实体肿瘤的特征之一，当肿瘤达到一定大小，其营养物和氧气的供给就会受到限制，开始启动促血管生成的通路，这一过程被称为“血管生成开关”［27］。这种异常血管生成使药物向肿瘤组织内部递送减少，同时还可增加癌细胞的血道扩散。对上皮源性肿瘤细胞系的研究发现，缺氧条件下，YB－1能够通过缺氧依赖的方法上调多种促血管生成因子的表达，如IL－8、CXCL2、VEGFA等;然而，在氧含量正常的情况下，YB－1则会抑制许多促血管生成基因的表达［18，28］。上述研究表明，YB－1可通过异常血管的生成来影响肿瘤的进展。

3 YB－1与肿瘤多药耐药的形成

多药耐药性(multidrug resistance，MDR)的产生严重削弱了化疗过程中药物对肿瘤细胞的杀伤力，从而使恶性肿瘤化疗疗效降低。ATP结合盒(ATP－binding cassette，ABC)超家族转运体蛋白是一类研究较多的肿瘤耐药相关蛋白，其中P糖蛋白(P－gp)最具有代表性，多项研究发现在多种恶性肿瘤中YB－1表达过量或者核移位与P－gp表达量增加相关。Schittek等［20］发现细胞在YB－1基因敲除后，对DNA损伤药物的敏感性增加。最近有研究显示YB－1可诱导CD44和CD49f的表达，导致自我复制和非黏附性乳腺球群细胞生长，并导致耐药性形成［15，29］。Hanzawa等［30］在对弥漫大B细胞淋巴瘤的研究中发现，细胞质中YB－1表达较高者对CHOP方案化疗的反应性较差，表明YB－1可能与肿瘤细胞耐药性增加有关。Hyogotani等［31］在对肺癌的一项研究中发现，在YB－1过表达的细胞中，LRP/MVP mRNA和蛋白的量也增加，而且YB－1表达量的增加总是伴随着LRP/ MVP启动子下游报告基因表达的增强。目前已有研究证实，YB－1可以识别发生错配或受铂类化疗药物攻击的DNA，结合并激活多种DNA修复蛋白，从而间接发挥保持遗传信息稳定的作用［32］。表明YB－1既可以通过激活肿瘤细胞耐药相关蛋白的表达来降低化疗疗效，也可以通过与损伤DNA直接结合与修复，协助肿瘤细胞抵抗化疗药物的杀伤，因此有望成为恶性肿瘤治疗中的新靶点。

总之，近年来，对于YB－1的研究已经取得了较大进展，尤其是在恶性肿瘤中的研究。大量研究已表明YB－1在多种恶性肿瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤等中出现过表达，并影响其发生发展及预后。YB－1蛋白不仅参与肿瘤相关基因的转录调节，还可以负调控抑癌基因(如p53)的转录，同时还作用于恶性肿瘤的扩散和转移过程，并与肿瘤细胞的耐药性形成关系密切。这些研究为恶性肿瘤的诊断和治疗提供了新线索和新方向，但仍有很多问题有待阐明:如YB－1通过何种具体机制诱导癌细胞产生耐药性，以及针对YB－1的靶向性治疗与化疗如何有效结合等。

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(编辑:甘艳)

330006南昌大学研究生院医学部2012级(常林林); 330006江西省妇幼保健院肿瘤科(安云婷)

安云婷