脂联素与多种疾病关系的研究进展

张同梅

·前沿进展·

脂联素与多种疾病关系的研究进展

张同梅

脂联素是一种主要由脂肪组织分泌的细胞因子，具有抗感染、抗氧化、抗动脉粥样硬化和抗胰岛素抵抗等作用，其与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压等密切相关。随着对脂联素研究的不断深入，其很可能成为代谢综合征和心血管疾病的一个崭新的诊治靶点。本文就脂联素与多种疾病的关系研究进展作一综述。

脂联素；代谢综合征；心血管疾病

随着社会的发展，高糖高脂饮食和运动量少成为目前的主要生活方式，随之而来的是肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症及心血管疾病的发病率迅速飙升。近年研究发现，脂联素是联系脂肪细胞、心肌细胞和血管细胞的重要媒介[1]，且与肿瘤的侵袭和转移有关，可作为评估肺癌患者病情进展的重要参考指标，为肺癌的治疗提供新的干预靶点和治疗思路[2]。脂联素还是心肌梗死的血清标志物[3]，随着对脂联素研究的不断深入，其很可能会成为代谢综合征和心血管疾病的一个崭新的诊治靶点。本文就脂联素与多种疾病的关系研究进展进行综述。

1 脂联素概述

脂联素是一种主要由脂肪细胞分泌的细胞因子，编码人脂联素的基因位于染色体3q27，该位点与糖尿病和心血管疾病的易患性相关。人类脂联素由244个氨基酸组成，包括分泌信号肽的N-端、氨基端非螺旋功能区、胶原样结构域及C-端球形结构域，与C1-q和肿瘤坏死因子α(TNF-α)家族具有结构同源性[4]。在人体血清中以低分子量六聚体和高复合体形式存在，女性明显高于男性，无明显昼夜节律，与年龄无关，其血清水平与脂肪量呈反比，是唯一一个与脂肪组织呈负相关的脂肪因子，也是唯一一个对人体起保护作用的脂肪因子[5]。

脂联素的功能尚未完全证实，作为一种胰岛素增敏激素，其能够调节机体糖、脂代谢，是促进骨骼肌细胞脂肪酸氧化和糖吸收的重要因子，可明显加强胰岛素的糖异生作用，抑制肝脏糖生成，进而降低血糖。其抗动脉粥样硬化作用：低水平脂联素可减少胆固醇酰基转移酶-1(ACAT-1)蛋白的表达，降低其活性，而ACAT-1在促进动脉粥样硬化病变中起重要作用[6]；抗感染作用：脂联素在炎性反应晚期发挥降压作用，通过抑制巨噬细胞前体细胞的生长而调节炎性反应，可能抑制炎症的慢性持续。

2 脂联素与慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD是一种气道慢性非特异性炎性疾病，主要由呼吸道多种炎性细胞激活、浸润并释放多种炎性因子所致。脂联素是一种新发现的细胞因子，在COPD的炎症介导中扮演着重要角色。研究表明，气道上皮细胞也能分泌脂联素，通过自分泌或旁分泌途径调节COPD炎症过程[7]。脂联素主要通过与细胞表面的两种受体结合而发挥功能，即AdipoR1和AdipoR2。最新研究发现，AdipoR1存在于呼吸道上皮细胞表面和人类巨噬细胞表面[8]。巨噬细胞是参与COPD的重要炎性细胞，能够释放各种促炎因子( 主要是TNF-α)[9]，已有研究证实，脂联素能够抑制巨噬细胞分泌TNF-ɑ。刘红等[10]研究结果表明，COPD急性加重期和稳定期患者血清脂联素水平均低于正常对照组，COPD急性加重期患者血清脂联素水平低于COPD稳定期患者，表明COPD患者存在低脂联素血症。Daniele等[11]应用酶联免疫吸附技术证实，COPD患者脂联素水平明显升高，推测脂联素参与了COPD的发生、发展。Tilg等[12]研究发现，脂联素对COPD患者的抗感染作用主要是通过抑制巨噬细胞活性，从而抑制巨噬细胞产生白介素6(IL-6)和TNF-ɑ等促炎因子实现的。此外，脂联素还可以减少淋巴细胞增殖，降低淋巴细胞的高反应性，诱导单核细胞、巨噬细胞产生白介素10(IL-10)和白介素1(IL-1)等抗炎因子。

3 脂联素与脑梗死

脂联素通过参与炎性反应而发挥抗动脉粥样硬化作用。脂联素在急性脑梗死发生后具有脑保护作用：超早期可通过抑制活性氧(ROS)的产生而减少应激损伤[13]；发病早期可通过抑制炎性因子如TNF-α、IL-6、C反应蛋白(CRP)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和细胞间黏附分子1(ICAM-1)的生成而减轻缺血后炎性反应[14-15]；修复期可保护血管内皮功能，促进缺血组织血管内皮生长因子(VEGF)的表达而刺激血管新生[16]，同时可诱导缺血组织血管内皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化、增加血管中NO含量、扩张血管、增加脑血流量、促进缺血脑组织功能恢复。动物实验及临床研究均证实，ADIPOQ基因与脑梗死相关[17]。脑梗死是遗传和环境共同作用的多基因疾病，要实现在人类全基因组范围内进行关联分析从而确定脑梗死的主要致病基因，目前仍需继续探求与脑梗死关联的单核苷酸多态性数目。研究提示ADIPOQ基因也是脑梗死易患性的候选基因之一[18]，大量研究发现，染色体3q27区域多态性能增加2型糖尿病、代谢综合征及心血管病变的遗传易患性，但关于此区域多态性与脑梗死发病易患性关系的研究较少。相波等[19]进一步研究位于此区域的ADIPOQ基因多态性与脑梗死发病的相关性，发现rs266729在显性、隐性、累加模式下均与脑梗死有关。

4 脂联素与肿瘤

脂联素不仅影响机体物质代谢，且与多种良性肿瘤、恶性肿瘤的发生明显相关。目前有大量临床试验证明，脂联素具有调节糖脂代谢、增强胰岛素敏感性、抗感染、抗动脉粥样硬化等多种作用，还与肥胖相关肿瘤的发生、发展密切相关[20]，脂联素缺陷导致的激素紊乱和肥胖可能是肿瘤发生发展的前奏[21]。氧化应激及炎性反应可导致体内脂联素水平降低，而低脂联素水平又可加重脂肪组织内炎症和氧化应激状态，形成恶性循环。在肿瘤细胞中，脂联素的表达偏低，且其水平越低肿瘤发生风险越大。有初步研究表明，脂联素通过激活脂联素受体而抑制肿瘤细胞增殖[2]。脂联素在胃癌、前列腺癌、大肠癌、乳腺癌中均呈低表达，其表达水平与患者年龄、性别、体质指数、营养状况等无明显相关性[22]。Kaklamani等[23]研究发现，循环脂联素水平与乳腺癌关系密切。在非裔美国人和拉丁裔美国人中，脂联素及其功能性单核苷酸多态性与乳腺癌的风险有关。Nigro等[24]通过对肺癌A549细胞及肺泡上皮细胞进行的实验研究发现，高水平脂联素能降低TNF-α和IL-6、IL-8及自然杀伤细胞水平、提高细胞活性、降低肿瘤细胞的细胞毒作用，且呈时间和剂量依赖性，证明脂联素在肺部疾病的治疗中具有重要意义。正常肺组织中无脂联素受体的表达，早期肺癌患者与正常人血清脂联素水平无明显差异，而晚期肺癌患者血清脂联素水平较局限期肺癌患者明显降低[25]。

5 脂联素与高血压

脂联素通过与血管内皮细胞的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原特异性结合而参与损伤血管的修复。交感神经活性增高是引起血压上升的机制之一。有研究认为，脂联素可通过降低交感神经活性、抑制胰岛素抵抗、抑制内皮细胞黏附分子的表达及血管平滑肌细胞的增殖和迁移等降低血压[26]。大量研究证实，高血压患者脂联素水平低于正常人，且与胰岛素抵抗指数、超敏C反应蛋白等有关。林作天等[27]纳入120例高血压患者并测量其血清脂联素水平，结果显示高血压患者血清脂联素水平与血压呈负相关，并推测干预血清脂联素水平可降低血压。有大量研究发现，脂联素基因多态性与高血压的发病有关，是一个新发现的易感因素。Avery等[28]证实脂联素基因启动子C-11377G多态性与血压相关，由C到G的变异使收缩压明显升高，而对舒张血压影响较小。脂联素作为高血压的一种新的研究指标，为高血压的防治提供了一条新的途径[29]。

6 脂联素与心房纤颤

研究证实，脂联素对保护心房肌肉组织、延缓心房重塑具有重要作用，该机制可能与其抗感染及抗氧化作用相关[30]。脂联素通过AMP-激活的蛋白激酶(AMPK) 和环氧合酶-2依赖机制而防止心肌缺血再灌注损伤，从而保护心肌细胞。心房纤颤的病理改变主要是心房组织纤维化，研究认为心房纤颤时炎症及氧化应激作用过程亦促使心房重构，心房重构是心房纤颤发生和维持的必要条件。脂联素具有抗感染及抗氧化作用，可改善心房重构，因而测定血浆脂联素水平有助于评价心房纤颤患者的心房重构。乔英艳等[31]通过观察脂联素对大鼠缺血再灌注心肌缝隙连接蛋白(Cx)的影响发现，使用脂联素处理的大鼠的心律失常评分明显降低，推测脂联素可能通过氧化应激调节Cx43的功能而发挥抗缺血及再灌注心律失常的作用。陈巍等[32]研究提示，脂联素是心房重构过程中很有价值的生物标志物，低水平脂联素可使肥胖、代谢综合征及心脏手术后心房纤颤发生率上升[33]，因而提高脂联素水平对减少心房纤颤的发生及改善预后具有积极作用。较多研究证实脂联素对心房纤颤具有保护作用，持续性心房纤颤患者脂联素水平多低于阵发性心房纤颤患者，但也有研究显示，持续性心房纤颤及心力衰竭患者脂联素水平较高，可能与其代偿机制有关[34]。

7 脂联素与自身免疫性疾病

目前研究证实，脂联素参与了炎性反应及免疫反应，但脂联素在自身免疫性疾病中的作用及其机制尚需进一步研究证实[35-36]。Toussirot等[37]研究发现，自身免疫性疾病患者的血清脂联素水平(无论应用或未应用激素或甲氨蝶呤治疗)均较正常人升高。Yoshino等[38]研究发现，类风湿关节炎患者血清脂联素水平与近期应用糖皮质激素有关，未发现与甲氨蝶呤及生物制剂的应用有关。Choi等[39]研究认为，脂联素通过分别刺激血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶(MMP)在滑膜成纤维细胞中的产生而导致关节的炎症和破坏，其可能在类风湿关节炎的发病中起重要作用。刘洋等[40]研究发现，原发性干燥综合征(PSS)患者血清脂联素水平较正常人明显升高，且其研究发现血清脂联素水平与类风湿因子(RF)、IgG、IgM呈正相关，说明血清脂联素水平与PSS病情有关，且血清脂联素水平升高可能提示PSS病情活动。

8 小结

脂联素作为一种新发现的脂源性激素，其结构、基因多态性及生物学作用已逐渐阐明。脂联素基因多态性与多种疾病的发生有关，且参与了多系统疾病的发生、发展。随着对脂联素研究的不断深入，脂联素的应用前景将非常广阔。

[1]王石，胡节惠.脂联素在心血管疾病方面的研究进展[J].大家健康，2013，7(12)：303-304.

[2]席青，常小红，王建清.脂联素在肺癌中作用的研究进展[J].肿瘤药学，2014，4(1)：21-25.

延伸阅读

★脂联素与老年男性偏头痛的关系 偏头痛是一种与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗相关的神经系统疾病。最新研究发现，脂肪因子(由脂肪细胞分泌的细胞因子，如脂联素、瘦素)或许是导致偏头痛的一种炎性递质。为此，耶鲁大学医学院的研究者们首次通过大规模人群试验评估偏头痛与脂肪因子的相关性，结果表明老年男性偏头痛发病率与循环总脂联素水平密切相关。

★孕前脂联素或可预测妊娠期糖尿病发病风险 为了验证孕前循环总脂联素水平及高分子量(HMW)脂联素水平是否与妊娠期糖尿病发病风险有关，美国加州北部凯撒医疗集团的Monique Hedderson教授及其团队进行了一项研究，结果表明孕前脂联素水平低、胰岛素敏感性下降及脂肪细胞内分泌功能改变与妊娠期糖耐量异常有关，孕前脂联素水平可预测妊娠期糖尿病发病风险，有助于早期干预。

★脂联素对骨密度的调节作用 目前，肥胖、骨矿密度与钙化的动脉粥样硬化斑块(CP)间的相互关系尚不清楚，脂肪因子变化与身体组成改变有关，可能在骨密度调节中发挥作用。美国北卡罗来纳州维克森林大学医学院病理学系Thomas C Register博士及其团队进行的研究表明，非裔美国人血清脂联素水平与胸椎体积骨密度(vBMD)、炎性反应程度及内脏型肥胖发生率呈负相关，校正相应协变量后，未发现血清脂联素水平与CP有关，提示脂联素具有一定的骨密度调节作用。

[3]Disthabanchong S，Niticharoenpong K.Metabolic acidosis lowers circulating adiponectin through inhibition of adiponectin gene transcription[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26(2)：592-598.

[4]李治国，曹妍，王春玲.血管内皮生长因子及脂联素检测对老年肺癌患者的诊断意义研究[J].中国全科医学，2012， 15(5)：522-523.

[5]李小莉，温悦.脂联素的研究概述[J].药物流行病学杂志，2011，20(10)：547-551.

[6]Furukawa K，Hori M，Ouchi N，et al.Adiponectin down-regulates acyl-coenzyme A：Cholesterol acyltransferase-1 in cultured human monocyte-derived macrophages[J].Biochem Biophys Res Commun，2004， 317(3)：831-836.

[7]Miller M，Cho JY，Pham A，et al.Adiponectin and functional adiponectin receptor 1 are expressed by airway epithelial cells in chronic obstructive pulmonary disease[J].J Immunol，2009，182(1)：684-691.

[8]Chinetti G，Zawadski C，Fruchart JC，et al.Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPARɑ，PPARγ，and LXR[J].Biochem Biophys Res Commun， 2004，314(1)：151-158.

[9]Barnes PJ，Shapiro SD，Pauwels RA.Chronic obstructive pulmonary disease：molecular and cellular mechanisms[J].Eur Respir J，2003，22(4)：672-688.

[10]刘红，周东升，王丽萍，等.慢性阻塞性肺疾病患者血清脂联素检测及其临床意义[J].中国老年学杂志，2014，34(1)：198-199.

[11]Daniele A，De Rosa A，Nigro E，et al.Adiponectin oligomerization state and adiponectin receptors airway expression in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Biochem Cell Biol，2012，44(3) ：563-569.

[12]Tilg H，Moschen AR.Adipocytokines： mediators linking adipose tissue， inflammation and immunity[J]. Nat Rev Immunol，2006，6(10)：772-783.

[13]Motoshima H，Wu X，Mahadev K，et al.Adiponectin suppresses proliferation and superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated with oxidized LDL[J].Biochem Biophys Res Commun，2004，315(2)：264-271.

[14]Chen B，Liao WQ，Xu N，et al. Adiponectin protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through anti-inflammatory action[J].Brain Res，2009，1273：129-137.

[15]Ouedraogo R，Gong Y，Berzins B，et al.Adiponectin deficiency increases leukocyte-endothelium interactions via upregulation of endothelial cell adhesion molecules invivo[J].J Clin Invest，2007，117(6)： 1718-1726.

[16]Shimano M，Ouchi N，Shibata R， et al. Adiponectin deficiency exacerbates cardiac dysfunction following pressure overload through disruption of an AMPK-dependent angiogenic response[J].J Mol Cell Cardiol，2010，49(2)：210-220.

[17]Efstathiou SP，Tsioulos DI，Tsiakou AG，et al.Plasma adiponectin levels and five-year survival after first-ever ischemic stroke[J].Stroke，2005，36(9)：1915-1919.

[18]Hegener HH，Lee IM，Cook NR，et al.Association of adiponectin gene variations with risk of incident myocardial in-farction and ischemic stroke：a nested case-control study[J].Clin Chem，2006，52：2021-2027.

[19]相波，丁晓洁，张磊，等.脂联素基因多态性(-11377 C/G，-3964A/G，-45T/G)与脑梗死相关性研究[J].中风与神经疾病杂志，2014，31(2)：125-129.

[20]陈懿建，万通，陈方平.脂联素——一种新的抗炎因子[J].国际病理科学与临床杂志，2009，29(1)：86-92.

[21]Feve B.Adiponectin：An anti-carcinogenic adipokine?[J].Ann Endocrinol(Paris)，2013，74(2)： 102-105.

[22]郭建巍，马学斌， 王芳， 等.血清脂联素水平与肿瘤关系的研究[J].现代肿瘤医学，2012， 20(10)： 2016-2018.

[23]Kaklamani VG，Hoffmann TJ，Thornton TA，et al.Adiponectin pathway polymorphisms and risk of breast cancer in african americans and hispanics in the women′s health initiative[J].Breast Cancer Res Treat， 2013，139(2)：461-468.

[24]Nigro E，Scudiero O，Sarnataro D，et al.Adiponectin affects lung epithelial A549 cell viability counteracting TNFα and IL-1 β toxicity through AdipoR1[J].Int J Biochem Cell Biol，2013， 45(6)：1145-1153.

[25]杨文平， 蔡曦光，刘华， 等.脂联素在肺癌患者血清中的表达及意义[J].国际呼吸杂志，2012，32(10)： 769-772.

[26]Tanida M，Shen J，Horii Y，et al.Effects of adiponectin on the renal sympathetic nerve activity and blood pressure in rats[J].Exp Biol Med(Maywood)，2007，232(3)：390-397.

[27]林作天，黎雪玲，李醒三，等.原发性高血压患者血清脂联素水平的变化[J].中国老年学杂志，2012，32(13)： 2717-2718.

[28]Avery PJ，Patel SK，Ibrahim IM，et al.Common variation in the adiponectin gene has an effect on systolic blood pressure[J].J Hum Hypertens，2011，25(12)：719-724.

[29]高洁.脂联素与高血压相关性的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2013，21(9)：4-5.

[30]苏宝连，陈晖.脂联素与心房颤动的相关性研究进展[J].承德医学院学报，2013，30(5)：425-427.

[31]乔英艳，王晋青，张玖.脂联素对大鼠缺血再灌注心肌缝隙连接蛋白43 表达的影响[J].中国病理生理杂志，2012，28(3)：464-469.

[32]陈巍，赵荫涛，张华，等.不同类型心房颤动患者血浆脂联素水平与心房重构标记物的相关性[J].上海医学，2011，34(3)：176-178.

[33]Assar O.Low adiponectin level may contribute to higher incidence of postcardiac surgery atrial fibrillation in obese patients[J].Ann Thorac Surg，2012，93(5)：1762-1763.

[34]于红玖，赵敏，吕田.房颤患者左心房内径与血浆内脂素、脂联素水平的关系及临床意义[J].疑难病杂志，2012，11(5)：331-333.

[35]Rovin BH，Song H. Chemokine induction by the adipocyte-derived cytokine adiponectin[J].Clin Immunol，2006，120(1)：99-105.

[36]Wolf AM，Wolf D，Rumpold H，et al.Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1 RA in humans leukocytes[J].Biochem Biophys Res Commun，2004，323(2)：630-635.

[37]Toussirot E，Gaugler B，Bouhaddi M，et al.Elevated adiponectin serum levels in women with systemic autoimmune diseases[J].Mediators Inflamm，2010，2010：938408.

[38]Yoshino T，Kusunoki N，Tanaka N，et al.Elevated serum levels of resistin，leptin，and adiponec are associated with C-reactive protein and also other clinical conditions in rheumatoid arthritis[J].Intern Med，2011，50(4)：269-275.

[39]Choi HM，Lee YA，Lee SH，et al.Adiponectin may contribute to synovitis and joint destruction in rheumatoid arthritis by stimulating vascular endothelial growth factor，matrix metalloproteinase-1，and matrix metalloproteinase-13 expression in fibroblastlike synoviocytes more than proin flammatory mediators[J].Arthritis Res Ther，2009，11(6)：R161.

[40]刘洋，李萍，肖卫国.脂联素在原发性干燥综合征中的意义[J].中国免疫学杂志，2013，29(10)：1064-1066，1068.

(本文编辑：谢武英)

300451 天津市滨海新区塘沽中医医院检验科

张同梅.脂联素与多种疾病关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(2)：4-7.[www.syxnf.net]

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.02.002

2014-08-24；

2015-01-24)

Zhang TM.Progress on relationship between adiponectin and various diseases[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(2)：4-7.