内质网应激诱导未折叠蛋白反应干预药物作用研究进展

郭媛媛，任　锋　综述，段钟平，张桓虎　审校

内质网应激诱导未折叠蛋白反应干预药物作用研究进展

郭媛媛，任锋综述，段钟平，张桓虎审校

【摘要】内质网应激（ERS）是由于各种原因引起的内质网中出现错误折叠或未折叠蛋白在腔内聚集以及钙离子平衡紊乱的状态。ERS与各种肝病的发病机制密切相关，因此对ERS进行干预将对肝病的预防和治疗提供新的机会。本文介绍了ERS引起的未折叠蛋白反应及其干预药物在肝病的预防和治疗中可能提供的新的靶点。

【关键词】内质网应激；未折叠蛋白反应；抑制剂；基因治疗

内质网是一种重要的真核细胞器，主要负责可溶性蛋白和膜蛋白的生物合成、折叠以及修饰，同时也是细胞内的动态Ca2+储存库。由于病毒感染、药物损伤等原因引起的内质网中出现错误折叠、或未折叠蛋白在内质网腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）［1］。肝脏的代谢功能旺盛，拥有大量的内质网，肝脏中各种蛋白的合成、分泌，胆固醇的合成都与内质网的功能状态关系密切，所以内质网应激在各种肝病的发病机制中发挥着重要作用。因此，本文对内质网应激引起的未折叠蛋白反应及其干预药物进行综述，以期为肝病的预防和治疗提供新靶点。

1　内质网应激

为了确保蛋白折叠的正确性以及预防非折叠或者错误折叠蛋白在细胞内的聚集，抵抗ERS的不利作用，细胞初期呈现出保护性的未折叠蛋白反应（Unfold Protein Response，UPR），其改变细胞的转录和翻译程序以缓解ERS，因此一定程度的ERS能激活细胞保护性适应机制［2，3］。此外，除了TNF-α受体、TRAIL、FasL等介导的（属于外源性受体途径）、线粒体介导的（属于内源性凋亡途径）细胞凋亡以外，ERS诱导的细胞凋亡是一种新的细胞内源性凋亡途径。严重的应激损伤内质网功能，则引发细胞的自发性死亡程序，最终诱导细胞凋亡，其特有的凋亡蛋白调节子包括CHOP，Caspase-12（人类是Caspase-4）以及非特异性的JNK信号分子等［4，5］。所以，ERS既是细胞抵抗应激的保护机制，也是应激损伤细胞引起细胞凋亡的重要机制。

2　未折叠蛋白反应三种信号通路

为了确保蛋白的正确折叠以及预防非折叠或者错误折叠蛋白在细胞内的聚集，内质网膜上的几种跨膜蛋白保持着内质网的稳态，监测着蛋白的折叠情况以及内质网腔结构域细胞膜的完整性，这些感应蛋白分别是1型ER跨膜蛋白激酶（Type-1 ER Transmembrane Rrotein Kinase，IRE1）、双链RNA依赖的蛋白激酶样ER激酶（Double-stranded RNA-dependent Protein Kinase（PKR）-like ER Kinase，PERK）和活化转录因子6（Activating Transcription Factor 6，ATF6）。内质网应激发生后可通过IRE1、PERK和ATF6三个重要蛋白诱导三种不同的信号途径来介导未折叠蛋白反应（Unfold Protein Response，UPR），改变细胞转录和翻译程序而调节蛋白的合成，分泌和降解以缓解内质网应激，从而达到保护细胞的目的［1］。

2.1 IRE1α信号通路IRE1α信号通路最早发现于酵母中，是UPR中研究最充分的信号通路。它是一种双功能跨膜激酶/核酸内切酶，位于内质网膜上，属于I型跨膜蛋白。在酵母中，IRE1α活化推动全部UPR基因表达程序，然而在多细胞动物中，除IRE1α外的还有其它诱导UPR的转录因子，比如PERK，ATF6［6］。当内质网中未折叠蛋白聚集，引发内质网应激，活化IRE1α。IRE1α的活化包括二聚作用，低聚反应和自身磷酸化。活化的IRE1α发挥其核酸内切酶作用，切除mRNA上一个由26个核苷酸组成的编码转录因子，叫做X盒连接蛋白1（XBP1），XBP1的活化形式是XBP1s。XBP1s激活目的基因的表达，包括诱导蛋白折叠、ER相关蛋白降解（ERAD）、蛋白易位和蛋白分泌来减轻内质网应激［7～10］。IRE1α与肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子2（TRAF2）相互作用引起下游的凋亡信号控制激酶1（ASK1）和JUN-N端激酶（JNK）活化，诱导UPR基因的转录［11，12］。另外，IRE1α还能够切除不成熟的microRNAs，来调节细胞凋亡途径［13］。

2.2 PERK信号通路第二个UPR分支由PERK调节，它是一种ER跨膜激酶。ER应激时PERK活化，使真核翻译起始因子eIF2α磷酸化，磷酸化的eIF2α功能失活，不能启动蛋白质翻译。因此，PERK活化通过调节eIF2α能够减少蛋白质合成，从而减轻ER应激。然而，当eIF2α被抑制时，一些包括小的开放的阅读框的mRNA在它们的5′末端翻译区域优先翻译［1］，比如活化转录因子4（ATF4）。ATF4控制编码氧化还原反应和氨基酸代谢蛋白基因的表达，也控制ER分子伴侣和折叠酶基因的表达［14，15］。ATF4还控制凋亡过程中重要基因的表达，包括CHOP（转录因子 C/EBP同源蛋白）和GADD34（生长停滞和DNA损伤诱导剂34）。CHOP是凋亡中控制基因编码成分的转录因子，是细胞发生凋亡的重要指标；GADD34参与eIF2α去磷酸化的反馈通路，通过与蛋白磷酸1C（PP1C）的相互作用，能够恢复蛋白合成［16］。所以，PERK通路在UPR信号通路中有很强的保护作用，但也会在细胞死亡过程中发出信号。这种双重性可能通过磷酸化的eIF2a水平实现，以及特殊的磷酸酶的调控作用来证明［17］。

2.3 ATF6信号通路ATF6是一种转录因子，属于内质网Ⅱ型跨膜蛋白。当未折叠蛋白聚集，内质网处于应激状态时，ATF6以小囊泡形式运输离开ER，递送到高尔基体，经两种蛋白酶S1P和 S2P（site-1 and site-2蛋白酶）作用。ATF6释放N-端细胞溶质片段ATF6（N），进入细胞核，同样调控转录因子X盒结合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）以及介导UPR所需多种基因的表达［18～20］。ATF6可以提高蛋白折叠能力，上调BIP（免疫球蛋白结合蛋白，热休克蛋白Hsp70家族的分子伴侣，也叫GRP78），蛋白质二硫键异构酶和葡萄糖调节蛋白94（Hsp90家族的分子伴侣，GRP94）的表达。BIP能结合未折叠蛋白质富含疏水氨基酸区域，利用ATP水解释放能量帮助蛋白质折叠，并阻止未折叠错误折叠的蛋白质聚集［20］。

3　内质网应激以及未折叠蛋白反应信号通路的干预药物和方法

3.1内质网应激干预药物化学分子伴侣是一组小分子量的化合物，能稳定蛋白的折叠和缓冲异常蛋白的聚集。化学分子伴侣可能通过减少蛋白错误折叠、提高内质网折叠功能，从而减轻ER应激［21］。在体外研究较充分的化学分子伴侣是4-苯丁酸（4-PBA）和牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic，TUDCA），它们已经被批准分别用于治疗早期胆汁性肝硬化（4-BPA）和尿素循环障碍（TUDCA）。

有报道称，化学分子伴侣应用于肥胖小鼠动物模型，能够减少肝脏中ER应激，提高胰岛素灵敏性和葡萄糖代谢平衡，逆转瘦素抵抗。4-PBA治疗还能提高胰岛素抵抗病人的糖耐量［22～24］，TUDCA能部分恢复肝脏和肌肉组织中胰岛素的灵敏度，然而对肥胖病人的脂肪组织无效。化学分子伴侣可以保护肝脏防止肝脂肪变性和缺血［25，26］。在脑缺血再灌注损伤的动物模型中，化学分子伴侣减轻ER应激，有明显的保护作用［27］。

在很多疾病中应用化学分子伴侣有减轻ER应激的作用，然而，化学分子伴侣也存在不足之处，大多数作为化学分子伴侣复合物并不是它们的活化形式，在体内需进一步活化，它们的选择性不强，需要较大的剂量和缓慢的治疗过程。因此，对于化学分子伴侣的应用仍需要进一步探究。

3.2 IRE1α信号通路干预药物IRE1α抑制剂，作用于IRE1α的两个结合位点之一：RNA酶区域的催化中心或激酶区域的ATP连接口袋。这类分子与IRE1α RNA酶区域催化中心相互作用，以水杨醛（3-甲基-6-溴水杨醛）为代表，还包括4μ8C、MKC-3946和 STF-083010，对IRE1α RNA酶活性具有较高的屏障作用。水杨醛、4μ8C、MKC-394在体外用于重组IRE1α 和FRET（荧光共振能量转换）-为基础的XBP1mRNA分裂测定，然而STF-083010在细胞中用于报告基因测定［28～31］。

在RNA酶区域的催化中心，4μ8C以赖氨酸907残基为靶点，形成一个稳定的亚胺，限制XBP1mRNA分裂和调节IRE1相关衰退（RIDD）过程。尽管如此，在急性ER应激下它对细胞存活并没有影响。其它IRE1α抑制剂与4μ8C有结构和活性的相似性，能够在IRE1α中竞争阻断4μ8C与赖氨酸907残基的结合［28～30］。

在体外研究的报道中，3-甲基-6-溴水杨醛限制XBP1剪接和RIDD活性，以一种可逆的形式绑定到IRE1α上。在注射了衣霉素（一种ER应激诱导剂）的动物体内，这种复合物（剂量为50mg/kg）抑制XBP1 mRNA结合在肾脏、肝脏和脾脏［31］。Volkmann等认为，在移植人类多发性骨髓瘤的小鼠体内，给予STF-083010（剂量30mg/kg每周）治疗，显著地抑制了肿瘤的生长；相比于来自健康供体的细胞，STF-083010对多发性骨髓瘤细胞显示出毒性［30，31］。

MKC-3946单独使用对多发性骨髓瘤细胞几乎没有毒性，然而，MKC-3946能抑制体外移植多发性骨髓瘤模型的肿瘤形成，还显示出与蛋白酶体抑制剂硼替佐米的协同作用。MKC-3946抑制XBP1mRNA剪接，使硼替佐米诱导ER应激反应增加［29］。另一种抑制IRE1α RNase活性的小分子调节剂叫做丰加霉素，这种复合物由放射菌类产生，在体外对IRE1α磷酸化没有影响，但会限制它的核糖核酸内切酶活性。丰加霉素也不会影响ATF6α或PERK的信号传递。类似于其他IRE1α抑制剂，丰加霉素与硼替佐米的协同作用引起多发性骨髓瘤细胞的凋亡，使该病小鼠模型的移植物生长迟缓（剂量为0.5mg/kg，一周两次）［32］。因此，抑制IRE1α活性的化合物具有治疗癌症的潜力，与其它化疗剂联合使用可能会提高他们的抗癌效力。

另外一类IRE1α调节剂与ATP连接口袋的催化区域相互作用，包括舒尼替尼和APY29（为类型ⅠATP竞争广泛激酶抑制剂）。舒尼替尼和 APY29限制IRE1α的活性，在体外或细胞中变构活化IRE1α RNA酶［33］。然而，至于舒尼替尼对XBP1 mRNA接合具有抑制还是促进作用，各家说法不一。在ER应激的动物模型中，APY29的作用未得到证实，但是在细胞培养中显示了对IRE1α信号通路的有利影响［33］。另外，一种来源于IRE1α的肽调节剂调节其低聚体化，通过增强XBP1 mRNA接合影响信号的发出，这种肽能够阻止JNK活化和影响RIDD活性［34］。

3.3PERK信号通路干预药物有研究显示，复合物38（也叫GSK2606414），是一种抑制PERK磷酸化的小分子。Axten等认为，口服GSK2606414（剂量50-150mg/kg每天）能减少胰腺癌移植模型的肿瘤生长［35］。另一种PERK抑制剂GSK2656157也抑制了动物移植模型中肿瘤的生长。在这项研究中，体外实验显示，在胰腺中GSK2656157影响PERK自身磷酸化。GSK2656157的抗癌活性与许多生理过程相关，包括改变氨基酸代谢，减少血管密度和血液灌注［36］。

另外一种叫做ISRIB的小分子，作为eIF2α磷酸化的有效抑制剂不影响PERK活化，但是损害细胞对ER应激的适应性。ISRIB具有良好的药代动力学特性，对小鼠模型没有产生整体毒性［37］。基于早先的报道，作者认为在体外ISRIB对提高学习和记忆能力是有效的，在认知过程中，它对eIF2α磷酸化和ATF4的表达起下调作用［38］。综上所述，PERK的抑制剂有望应用于癌症和认知缺陷的治疗。

3.4ERAD干预药物内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）是蛋白清理通路的一种，促进内质网应激时错误折叠或未折叠蛋白的降解，是机体的一种保护反应。当抑制蛋白清理路时，将会引发严重的应激反应，减少UPR依赖的肿瘤的存活。ERAD的小分子修饰抑制剂可以通过直接以蛋白酶体为目标或者限制ER相关降解（ERAD）。蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米和MG132。ERAD的抑制剂包括缬酪肽包含蛋白（VCP，也叫p97），ATP酶抑制剂，例如alkylsulphanyl-1，2，4-triazoles，DBeQ和它的衍生物 ML240和ML241［39，40］。硼替佐米引起细胞死亡的原因需要更深入的研究，可能通过包括诱导内质网应激的机制完成其作用。抑制ERAD使ER蛋白酶水解的基因改变可能会应用于UPR依赖的癌症的治疗。

3.5基因治疗干预未折叠蛋白反应利用重组病毒方法进行基因治疗越来越受到人们关注，传递活化的UPR元素到特定的组织中去，这种方法可以避免全身给药对多系统的影响。腺相关病毒（AAV）是目前给大脑传递治疗基因的不错选择，它们在试点临床试验中显示了其安全性。最新一代AAVs是游离的（因此可能避免了基因突变的影响），它们不会引起严重的免疫反应，可大规模的生产为人类使用，一个人感染转基因之后，它的表达将持续很多年［41］。

最近有研究显示基因治疗对于神经组织退化的内质网应激有积极影响。例如，在色素性视网膜炎大鼠模型中，AAV调节视网膜的BiP表达，减轻ER应激，恢复视觉功能。运用AAV增强了XBP1s的表达，减少了由于视网膜神经节退化和青光眼引起的视网膜神经节细胞丢失［42，43］。

在帕金森疾病模型中，注射AAV来传递BiP到大脑黑质，根据α突触核蛋白的表达证实有显著的治疗作用。使用腺病毒在小鼠的黑质中直接表达XBP1s，在动物暴露于帕金森疾病诱导的神经毒素下，它减少了多巴胺能神经元的损失。在其它疾病中，比如朊病毒相关疾病，持续的eIF2α磷酸化可能成为病理反应的基础。利用慢病毒作为载体使异位表达的GADD34进入大脑，可以减少体外朊病毒感染小鼠的神经组织退化［44～46］。这些研究均说明在体外基因治疗通过传送活化的UPR元素或下游受体对减轻ER应激水平是有效的。这种疗法不影响动物生存和病变外的其它组织，可以在发生疾病的组织局部应用。然而，这个领域尚处于早期阶段，还需要更多的研究来证实利用体外基因治疗对内质网应激和UPR调节通路的影响。

4　小结

内质网应激存在于许多疾病的进程中，包括癌症、糖尿病、自身免疫疾病、肥胖以及神经系统功能紊乱。许多肝脏疾病的发生均与内质网的应激相关，包括酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、急性肝衰竭以及肝癌等。虽然目前对UPR的三个分支已有了比较深入的认识，对内质网应激相关治疗药物还需要进一步探索和研究。内质网应激也是一把双刃剑，既可以通过减轻内质网应激治疗多种代谢及免疫方面疾病，还可以通过诱导内质网应激治疗肿瘤。因此，利用内质网应激的调节剂治疗肝脏疾病有广泛的应用前景，但仍需更深入的研究和探索才能对远期疗效进行评估。

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（收稿：2014-05-20）

（本文编辑：张骏飞）

第一作者：郭媛媛，女，26岁，硕士研究生

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.027

作者单位：030001太原市山西医科大学第二临床医学院肝病科（郭媛媛，张桓虎）；首都医科大学附属北京佑安医院（任锋，段钟平）

通讯作者：张桓虎，E-mail：zhhh31@163.com

Endoplasmic reticulum stress-induced unfolded protein response in medicineGuo Yuanyuan，Ren Feng，Duan Zhongping，et al.Department of Liver Diseases，Second Medical School，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001

【Abstract】Endoplasmic reticulum（ER）homeostasis is perturbed by various pathological conditions，and a given new synthesized unfolded proteins might accumulate in the ER and result in endoplasmic reticulum stress（ERS）.ERS is related to the pathogenesis of the various liver diseases，and some scholars believe that the intervention of ERS will provide new choices for prevention and treatment of liver diseases.This paper will review the unfolded protein response due to ERS，which might be the target for medical intervention for liver diseases.

【Key words】Endoplasmic reticulum stress；Unfolded protein response；Inhibitor；Gene therapy