2014年自身免疫性肝病诊疗进展

蒋　翔，王绮夏，马　雄

2014年自身免疫性肝病诊疗进展

蒋翔，王绮夏，马雄

【关键词】自身免疫性肝病；诊疗；进展

自身免疫性肝病（Autoimmune liver diseases，AILD）是因免疫系统过度激活从而出现肝功能异常及相应临床综合征的一组疾病，可简单分为以肝炎为主型，即自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）及以胆管损害和胆汁淤积为主型，即原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）。此外，部分AILD既具有AIH的特征，同时又符合PBC或PSC的临床和病理学特征，故称其为重叠综合征（Overlap syndrome，OS）［1］。上述疾病均可发展至终末期肝病。

1　AIH的诊断与治疗

抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征；Ⅱ型AIH主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆Ⅰ型抗体（LC-1）阳性为特征［5］。此外，部分AIH患者ANA、SMA、SLA/LP等常规自身抗体可呈阴性。临床上发现不明原因出现急慢性肝功能异常患者，需警惕存在此类不典型AIH的可能。

近年来，一些新的自身抗体的发现为AIH诊断提供了一定帮助。Yukiko et al发现在AIH患者中，抗磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2抗体（PCK2）阳性率（21/42）显著高于PBC患者（7/48）或健康对照者（1/30）。使用PCK2抗体诊断AIH的敏感性、特异性和准确性分别为50.0%、91.5%和83.1%，提示PCK2可能成为诊断AIH的新型血清标志物［6］。Tan Liming et al采用ELISA法对59名AIH患者、217名非AIH患者和50名健康人检测，发现在所有对象中抗乳铁蛋白抗体（ALA）和抗髓过氧化物酶抗体（AMPA）诊断AIH的特异度分别为99.63%和97.75%，敏感度为18.64%和59.32%，准确度为84.97% 和90.80%，提示两者具有较高的临床诊断价值，可与其他自身抗体联合用于AIH的诊断［7］。在组织学方面，我们课题组发现：约有63%AIH患者肝组织出现CD8 T细胞引起的穿入运动，这些患者相比其他患者多伴有高血清转氨酶水平、坏死性炎症表现和进展期纤维化［8］。Ynto et al认为淋巴细胞的穿入运动和玫瑰花结构的形成比起经典的界面性肝炎和浆细胞浸润对AIH更具诊断价值。中重度的淋巴细胞性胆管炎不妨碍AIH的诊断［9］。

AIH是一种因免疫系统对自身肝细胞的耐受被打破，进而对肝细胞产生免疫介导损伤的慢性疾病。最新调查显示：AIH在欧洲人群的患病率为17.3～19.4/10万人；年发病率0.5～2/10万人。约56%患者出现肝纤维化，12%患者进展至肝硬化［2］。AIH主要临床特点为高丙种球蛋白血症、界面性肝炎、血清出现自身抗体和对糖皮质激素治疗具有较好的应答［3］。AIH可有肝脾肿大、黄疸和其他慢性肝炎的症状和体征。约10%可快速进展至肝衰竭［4］。

根据血清自身抗体谱的不同，可将AIH分为2个血清学亚型：Ⅰ型AIH约占AIH的60%～80%，以此外，Jia-bo et al首次运用质子磁共振光谱法（1-HNMR）分析包括AIH在内的几种自身免疫性肝病的代谢组文库。研究发现AIH病人具有较高的血清丙酮酸盐、乳酸盐、醋酸盐、乙酰乙酸和葡萄糖水平，提示AIH患者因出现免疫系统的过度激活而发生代谢类型转变。同时，研究发现AIH患者还伴有血清芳香族氨基酸的增多和支链氨基酸的减少，并且确定了9种具有较高灵敏度和特异度的代谢标记物。这也是首次将1-HNMR代谢组分析法应用于AIH的诊断，为AIH诊断提供了新方法［10］。

AIH诊断主要是基于临床表现、实验室检查和组织学检查进行综合的评价，在排除其他诸如病毒性和药物性肝损伤等因素后方可明确诊断［11］。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高、界面性肝炎伴或不伴小叶性肝炎或中央-汇管区桥接样坏死以及存在自身抗体 （ANA、SMA、LKM-1和 SLA等）是AIH的主要诊断依据［12］。国际AIH组织于1999年修订了AIH的评分系统［13］。为了便于临床应用，该组织于2008年又发表了简化AIH评分系统［14］，目前国内对于AIH的诊断主要借助该评分系统。为验证简化评分系统的诊断效力，我们课题组于2011年对405名肝脏疾病患者（127名AIH患者）分别使用1999年修订标准和2008年简化标准进行验证，发现简化标准对中国人群AIH疑似病例诊断的敏感性和特异性均与修订标准无显著性差异，但前者在诊断非典型AIH（如：自身抗体阴性、血清IgG水平正常或仅低水平升高）时建议与1999年修订标准结合使用以避免漏诊［15］。此外，美国肝病协会于2011年更新了AIH诊断指南，其中AIH的诊断标准：（1）ALT值＞5倍正常倍上限；（2）IgG＞2倍正常值上限和/或SMA阳性；（3）汇管区淋巴细胞、浆细胞浸润和中到重度界面性肝炎［16］。

AIH的治疗首选免疫抑制剂。根据美国肝病研究会（AASLD）推荐，一般使用联合方案（泼尼松龙30 mg/d和硫唑嘌呤50 mg/d）作为AIH的初始治疗。在病情达到缓解后（症状消退，血清 ALT和 AST、胆红素和血清IgG水平恢复正常，以及肝组织学改善）仍需长期维持治疗。联合治疗对自身抗体阴性的AIH患者也具有同样的效果。在我们课题组一项为期24个月的临床随访研究中，发现约86%（11/17）自身抗体阴性的AIH患者接受联合方案治疗后血清生化指标达到缓解，与自身抗体阳性者的87%无显著性差异［17］。此外，我们还发现，启动联合治疗后最初3个月内血清转氨酶水平恢复正常的患者2年内的完全生化缓解率为86%，高于非正常组的27%。患者接受联合治疗最初3个月内血清转氨酶的恢复情况有助于预测长期的完全缓解［18］。布地奈德、环孢素、他克莫司、霉酚酸等亦具有一定的使用价值。近年来，免疫调节治疗越来越受到关注。调节性T细胞（Treg）在AIH发病过程中功能受到抑制，Taubert研究证实肝内Treg细胞水平与患者对激素治疗的应答相关，且在治疗过程中逐步被耗竭。这也解释了部分患者在停药后出现复发的原因［19］。一些能够改善Treg功能的药物也逐步开始应用，诸如维甲酸和白介素-2等。生物制剂如利妥昔单抗、英夫利昔单抗等亦被证实对难治性AIH有较好的疗效［20］。Longhi et al通过将外源性的Treg细胞输入2型AIH患者体内，患者的炎症表现得到一定的控制［21］。这给AIH的免疫调节治疗提供了一种新的思路，但其疗效及长期的安全性尚需通过进一步的临床试验来验证。对于已进展至严重终末期AIH而言，Andrew认为试验性使用糖皮质激素治疗同时积极评估是否具备肝移植治疗的适应证依然是最为有效的治疗方法［22］。

2　PBC的诊断与治疗

PBC是一种成人慢性进行性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病，早期主要症状为瘙痒和乏力；晚期主要并发肝功能失代偿及门脉高压，也可因胆汁淤积而发生脂肪代谢紊乱、高脂血症、肾小管酸中毒和骨量减少等［23］。

目前，PBC的诊断主要参照2009年欧洲肝病学会制定的指南进行：（1）有提示胆汁淤积的证据，即碱性磷酸酶（ALP）＞2倍正常值上限或γ-谷氨酰转移酶（GGT）＞5倍正常值上限；（2）血清抗线粒体抗体（AMA）/AMA-M2阳性；（3）肝活组织病理学检查有特征性胆管损害。以上三项中符合两项者可确诊［24］。

近年来，由于众多学者的不懈研究，对进一步提高PBC的诊断率起到了重要的推动作用。Shi通过检测发现：联合检测AMA-M2和抗SP100抗体，对减少PBC漏诊及误诊具有重要的意义［25］。Hu et al研究显示，AMAs对PBC的敏感性和特异性分别为84.5%和97.8%，AMAs是较AMA-M2更好、更全面的PBC诊断标志物，颠覆了传统的AMA-M2较AMAs对PBC更为特异的观点［26］。人类S100钙结合A12（S100A12）被认为是一种促炎症因子且参与多种自身免疫疾病的发生。Danxu et al经过研究发现PBC患者外周血清S100A12和mRNA水平显著高于对照组，且其水平与胆管及肝细胞的损害程度成正相关，提示其有望成为临床诊断PBC及评估其活动性的新型血清学标记物［27］。Gary通过高密度重组蛋白质微阵列分析筛选出kelch样蛋白12（KLHL12）和己糖激酶-1（HK1）两种标志物。随后通过免疫斑点法及ELISA法发现这两种抗体均具有较高的诊断特异性及敏感性，尤其对于AMA阴性的患者，其阳性率分别为10%～35%［28］。Hiroto检测发现，在90名PBC患者血清中，抗毒蕈碱乙酰胆碱受体3（M3R）抗体阳性率为90.0%（81/90），提示抗M3R抗体也具有成为诊断PBC的血清标志物的潜力［29］。西京医院一项对PBC易感基因单核苷酸多态性的 Meta分析显示：维生素 D受体的 TaqI （rs731236）多态性与PBC的罹患风险具有较显著的相关性，为PBC的早期筛查及预防提供了新的依据［30］。在组织学方面，Chan et al经过比较58名PBC患者的病理结果后认为，日本学者Bioulac-Sage提出的结合慢性胆管炎（纤维化、胆汁淤积、胆管缺失）、胆管炎活动度（cholangitis activity，CA）、肝炎活动度（hepatitis activity，HA）等3种因素的新评分系统［31］优于经典评分系统。此外，铜相关蛋白的沉积也是一个重要评估预后的组织学参数［32］，而Dominique则针对上述两种评分系统存在着观察者之间差异的弊端，着重关注与PBC预后密切相关的非诊断性损伤特征，提出以纤维化、淋巴细胞性界面性肝炎（LIH）和胆管缺失为指标的一种半定量评分系统（FBI评分系统）。经过对33例新诊断为PBC患者的肝脏标本进行评分检测，FBI评分系统较之前的Ludwig’s和 Scheuer’s系统而言，与临床生化指标具有更好的关联性，且不同观察者之间的评分差异不会过大。但由于样本量较少，其临床推广性尚需进一步的多中心验证［33］。Tanetal通过检测380名PBC患者及健康对照外周血miRNA水平发现：hsa-miR-122-5p、hsa-miR-141-3p和hsa-miR-26b-5p三种miRNA诊断PBC的敏感度、特异度及准确度（0.80，0.88，0.90）均高于ALP或ANA。Tan认为血清miRNA的检测具有比ALP或ANA更好的诊断价值［34］。在非侵入性检测手段方面，Zhang的一项前瞻性研究表明声脉冲辐射力（ARFI）弹性成像技术能够较为准确地评估PBC组织学分期，有望超过瞬时弹性成像技术（TE）成为新的诊断PBC非侵入性检测手段［35］。

研究表明，熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）13～15mg·kg-1·d-1可显著改善PBC患者的肝脏生化指标，且对提高患者的远期生存期有明显益处，是PBC治疗的首选药物，也是唯一被美国食品和药品管理局（FDA）批准的药物。对于UDCA治疗不完全应答的患者，目前尚无统一的治疗方案。许多药物包括皮质类固醇、甲氨蝶呤、青霉胺、环孢霉素A、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等均有应用，但治疗效果有争议，不推荐单一应用。近年来，贝特类药物也开始逐步用于PBC的治疗。我们课题组研究发现，对UDCA不应答的PBC患者，联合使用非诺贝特治疗可有效改善患者肝脏生化指标且无明显的副作用［36］，而Lens发现苯扎贝特联合UDCA治疗不仅可以显著降低PBC患者血清ALP、ALT、γ-GT、胆固醇和血脂水平，还能够明显缓解患者的瘙痒等症状，并进一步指出联合治疗的疗效与PBC的病理分期明显相关，早期开始联合治疗能够取得比较好的预后［37］。

欧洲肝病学会曾于2009年的指南中建议可给予无肝硬化（组织学分期1～3期）患者UDCA联合布地奈德（6～9mg·d-1）治疗。已有研究证实对于早期PBC患者，布地奈德与UDCA短期联合治疗效果显著［38］。此外，法尼酯X受体（FXR）激动剂6-α乙基鹅去氧胆酸（obeticholic acid，OCA）已进入Ⅲ期临床试验。现有的结果表明：与对照组比，OCA组在ALP、ALT、AST、γ-GT及总胆红素水平等生化指标上均有明显的改善，但是OCA的长期疗效及其对进展期PBC患者的疗效尚需长期的前瞻性研究［39］。近年来，针对PBC的免疫治疗也已逐步开展起来。Wang对10 名UDCA反应效果差的PBC患者进行了间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植。12个月后，所有受试者血清ALP和γ-GT水平较之前明显下降，且生活质量未受到明显影响，有望成为PBC患者新的治疗方法［40］。中和趋化性细胞因子受体（C-X-C chemokine receptor，CXCR）10也是一项具有吸引力的免疫治疗策略，相关临床试验正在进行当中［41］。此外，Tanaka H在动物实验中证实，输注外源性Treg细胞能够诱导胆管炎程度减轻，但其能否应用于人体尚需更细致谨慎的研究［42］。

3　PSC的诊断与治疗

PSC也是一种慢性进展性胆汁淤积性肝病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化。PSC患者的临床表现因人而异，可能会出现疲劳、腹部不适、黄疸、瘙痒等症状。晚期可能发展为胆管癌。

PSC的诊断主要是在发现提示胆汁淤积的生化学指标（ALP和γ-GT水平升高）的基础上，存在相关的胆管影像学表现［43］（ERCP和MRCP下呈现出特征性的胆管串珠样改变，包括多发狭窄和节段性扩张）。

近年来，一些新的诊断技术也正逐步开展起来。Gerald通过对自身免疫性肝病患者外周血检测发现，PSC患者血中凋亡相关标志物可溶性细胞内粘附分子（soluble intracellular adhesion molecule，sICAM）水平升高，且与疾病的活动性和预后相关。Torsten发现PSC患者胆汁中钙卫蛋白含量明显升高，且与血清ALP水平和组织学评分相关，有望成为新的诊断标志物。Abdolamir通过研究认为检测血清嗜酸细胞活化趋化因子1、3（Eosinophilic eotaxins，E1、E3）和白介素15对诊断PSC大有帮助。在影像学检查方面，Antti首次运用小望远镜单一操作器经口胆管镜检查技术（Spyglass single-operator cholangioscopy，SOC）对11 名PSC患者进行检查，发现所有患者均有明显的胆管狭窄征象，10名患者组织学检查有阳性发现，提示SOC检查对于发现PSC相关的胆道狭窄具有一定的作用。Evangelos则指出，尽管SOC检查能够发现PSC患者胆道狭窄，但胆道狭窄也有可能对胆管镜的插入造成困难，且PSC患者更容易发生SOC相关性胆管炎。伽岛酸二钠（Gadoxetate disodium）作为肝内对比剂已被广泛应用于肝胆管磁共振显像（Magnetic resonance cholangiography，MRC）诊断。Nolz认为将应用钆塞酸增强的T1加权的MRC与常规的T2加权MRC结合使用能够获得最佳的肝胆管影像，从而显著提高对PSC诊断的敏感性、特异性及准确性。Ana对64名PSC患者的MRI影像进行了随访观察，发现多数PSC患者在第四年以后就会出现影像学上的恶化，并给出了2个简化的评分系统以帮助影像医师评估患者MRI表现，但其与临床预后之间的关系尚需大样本验证。此外，Christophe证实瞬时弹性成像技术能够非常方便地测定PSC患者的肝脏硬度，并进而确定患者是否存在纤维化及肝硬化，对判断PSC患者的临床严重程度及预后有着重要意义。

目前尚无有效治疗PSC的药物。过去认为UDCA或可改善PSC患者生化指标、延缓疾病进展并预防肿瘤发生，但也有研究表明UDCA治疗并没有提高患者的生存率，相反大剂量UDCA增加了患者的病死率。2010年AASLD关于PSC的指南指出，对于成年PSC患者，不建议使用UDCA作为药物治疗；对于成年PSC和重叠综合征患者，建议采用皮质激素和免疫抑制剂联合治疗；对于晚期的PSC患者，肝移植术是一个有效的治疗方法，但Ewa在一项前瞻性研究中发现，停用UDCA会引起肝脏生化指标的显著恶化并影响胆汁酸代谢物的浓度，部分患者瘙痒症状加重。对于胆管严重狭窄和胆汁淤积性黄疸症状较重的患者，可以考虑内镜下行胆道扩张或外科手术治疗。但由于存在发生术后化脓性胆管炎及胆道出血的风险，须谨慎使用。

由于肠道感染及微生态失衡可能在PSC的发病过程中扮演重要角色，近来有学者尝试使用抗生素用于PSC的治疗。最近的一项Ⅱ期药物试验数据表明，万古霉素的使用能够使部分PSC患者血清ALP水平降低，相关的Ⅲ期试验正在进行中。此外，某些生物制剂也被发现具有一定的治疗效用，目前一项随机双盲安慰剂对照试验检测抗人赖氨酸氧化酶2的单克隆抗体Simtuzumab（编号GS-6624）对PSC患者的疗效也已进入2b期试验受试者招募阶段（编号NCT01672853），其研究进展已受到多方关注。

4　结语

近年来，新的诊断指标不断被发现，新的诊断技术层出不穷。我们在自身免疫性肝病的诊断及治疗方面取得了显著的进展，对临床工作具有很大的指导意义。但由于样本量及地域所限，许多研究成果仍需要大样本、多中心的临床试验加以证实和完善。此外，如何将这些研究成果推广至临床实践中也是我们需要面临和解决的问题。

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（收稿：2014-11-11）（本文编辑：陈从新）

第一作者：蒋翔，男，28岁，博士研究生。研究方向：自身免疫肝病的发病机制。E-mail：jiangxiangriyy@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.005

作者单位：200001上海市 上海交通大学附属仁济医院消化内科

通讯作者：马雄，男，主任医师。上海交通大学附属仁济医院消化内科/上海市消化病研究所教授。E-mail：maxiongmd@163.com

What’s going on in dignosis and treatment of patients with autoimmune liver diseasesJiang Xiang，WangQixia，MaXiong.Department ofGastroenterology，RenjiHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai，200001，China

【Key words】Autoimmune hepatitis；Primary biliary cirrhosis；Primary sclerosing cholangitis；Diagnosis；Therapy