天然抗氧化剂紫檀芪的合成

王标，杨玲英，曾庆友

(华侨大学 化工学院，福建 厦门 361021)

紫檀芪(Pterostilbene)，化学名称3，5-二甲氧基-4'-羟基反式二苯乙烯，是植保素白藜芦醇二甲基化衍生物，其生理活性优于白藜芦醇［1-3］，而白藜芦醇被美国《抗衰老圣典》列为100 种最有效的抗衰老物质之一［4］。紫檀芪最早从檀香紫檀中分离鉴定，在广西血竭、蓝草莓、葡萄和蜂胶中都发现它的存在。研究表明紫檀芪具有抗氧化、抗衰老、抗细胞增殖、抗白血病、抗癌及降血脂、降血糖和抗真菌等活性［5-8］。紫檀芪的这些功效作用显示其重要的科研价值和在医药、保健食品及化妆品等领域良好的应用前景。

天然植物中紫檀芪含量低，提取成本高，大大限制了紫檀芪的推广和应用。最近研究表明，几种酶在植物体内可催化白藜芦醇直接转换成紫檀芪，但目前紫檀芪生物合成方面还处在实验室研究阶段［9］。因此，采用合适的化学方法合成紫檀芪具有广阔的市场前景。尽管有不少关于紫檀芪化学合成的研究报告［10-15］，但均存在原料难得、合成路线复杂、立体选择性差、收率不高等缺点。本文在参考有关文献［16-18］的基础上，以3，5-二甲氧基苯甲酸和对羟基苯甲醛为主要原料，经还原、氯代、Arbuzov 重排和Witting-Horner 反应得到紫檀芪。该工艺原料价廉易得、合成路线简单、立体选择性好、总收率率高。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

3，5-二甲氧基苯甲酸、对羟基苯甲醛、硼氢化钠、对甲苯磺酸吡啶嗡盐、甲醇钠、氢氧化钠、无水硫酸钠、二氯甲烷、四氢呋喃、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、亚磷酸三乙酯、二氢吡喃、甲醇、乙醇、浓硫酸、浓盐酸、乙酸乙酯、石油醚均为分析纯，反应中所有无水溶剂按常规方法进行处理。

FTIR-8400S 型红外光谱仪;Agilent 6120 型质谱仪;薄层色谱用GF254 硅胶板;Bruker Avance Ⅲ400 MHz 型核磁共振仪(溶剂CDCl3和DMSO-d6);XT-4B 显微熔点仪(温度未经校正)。

1.2 实验方法

合成路线见图1。

图1 紫檀芪的合成路线Fig.1 Synthesis route of Pterostilbene

2 结果与讨论

2.1 3，5-二甲氧基苯甲醇(1)的合成

在150 mL 三口烧瓶中，冰浴下依次加入四氢呋喃40 mL，硼氢化钠4.0 g(0.1 mol)，开启磁力搅拌器。再缓慢加入原料3，5-二甲氧基苯甲酸7.29 g(0.04 mol)，搅拌30 min 后，缓慢滴加2.64 mL 浓硫酸的四氢呋喃溶液10 mL，1 h 内滴完。撤去冰浴，常温反应。TLC 监控(EA ∶石油醚=1 ∶4)原料反应完后缓慢滴加5 mL 甲醇，再加入2.0 mol/L 氢氧化钠溶液50 mL，升温至90 ℃加热反应2 h，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取(50 mL ×3)，合并有机相，用蒸馏水洗涤(50 mL×3)，无水硫酸干燥，减压脱除溶剂后得白色粗品。粗品用乙醇/水重结晶得白色针状晶体6.4 g，收率95.5%，m.p.45 ～47 ℃(文 献 值［12］:46 ～50 ℃);1H NRM (400 MHz，CDCl3):δ=6.52(s，2H)，6.38(s，1H)，4.62(s，2H)，3.79(s，7H);IR(KBr)，υ/cm－1:3 400，2 934，2 836，1 602，1 458，1 426，1 204，1 156，1 147，1 063，1 009，826，700;MS(m/z):169.2(M+H)。

2.2 3，5-二甲氧基苄氯(2)的合成

在150 mL 三口烧瓶中，冰浴下依次加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)30 mL、3，5-二甲氧基苯甲醇3.02 g(0.018 mol)、三乙胺3 mL，开启磁力搅拌器，待溶液澄清后，缓慢滴加3 mL 二氯亚砜的DMF 溶液。滴完后撤去冰浴，室温反应，TLC 监控反应进程(EA ∶石油醚=1 ∶10)。待反应完毕(约5 h)，将反应液倒入冰水混合物中，静置2 h，过滤得白色固体，粗品乙醇/水重结晶，无水硫酸钠干燥得淡黄色固体2.5 g，收率89.6%，m.p.45 ～47 ℃(文献值［12］:46～48 ℃);1H NRM(400 MHz，CDCl3):δ =6.53(s，2H)，6.41(s，1H)，4.51(s，2H)，3.79(s，6H);IR(KBr)，υ/cm－1:2 960，2 834，1 599，1 458，1 428，1 204，1 154，1 063，1 009，835，700;MS(m/z):187.1(M+H)。

2.3 3，5-二甲氧基苯甲氧基膦酸二乙酯(3)的合成

将2.94 g (0.015 8 mol)3，5-二甲氧基苄氯和5.5 mL(0.031 5 mol)亚磷酸三乙酯置于三口烧瓶中，加热至140 ℃反应5 h 后冷却至室温，减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯，得橘红色油状物，无需纯化直接下一步合成反应。

2.4 4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯甲醛(4)的合成

在150 mL 三口烧瓶中，冰浴下依次加入二氯甲烷30 mL，对羟基苯甲醛2.94 g(0.023 6 mol)，对甲苯磺酸吡啶嗡盐0.61 g(0.002 36 mol)，开启磁力搅拌器，缓慢滴加二氢吡喃3.3 mL(0.002 36 mol)的二氯甲烷溶液。加完后撤去冰浴，自然升温至室温，TLC 监控反应(EA ∶石油醚=1 ∶5)完成后(约3 h)，用二氯甲烷萃取(50 mL ×3)，合并有机相，依次用50 mL 氢氧化钠溶液、5%稀盐酸和蒸馏水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得淡黄色液体，产率97.2%。1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ = 9.89(s，1H)，7.85 ～7.80(m，2H)，7.19 ～7.12(m，2H)，5.54(t，1H)，3.84 ～3.63(m，2H)，1.88 ～1.58(m，6H);IR(KBr)，υ/cm－1:2 945，2 871，2 729，1 690，1 596，1 501，1 450，1 246，1 162，1 034，916，830，625;MS(m/z):207.2(M+H)。

2.5 紫檀芪(6)的合成

向2.3 节所得油状物中加入20 mL DMF，和0.45 g(0.008 mol)甲醇钠，搅拌30 min，冰水浴下滴加3.25 g(0.015 8 mol)4'-四氢吡喃苯甲醛的DMF 溶液20 mL，滴加完毕后升温至100 ℃反应1 h，降温至室温后反应过夜。将反应液倒入200 mL 冰水中，用浓盐酸将溶液pH 值调到4 ～5，室温搅拌6 h。用乙酸乙酯萃取(50 mL ×3)，合并有机相，用蒸馏水洗涤(50 mL ×3)，减压脱除溶剂后得到油状物粗品，乙醇重结晶得产品紫檀芪3.4 g，收率85.0%，m.p.93 ～96 ℃(文献值［12］:89～92 ℃);1H NMR(400 MHz，DMSO-d6):δ =9.56(s，1H)，7.41 ～7.39(d，J =8.4 Hz，2H)，7.16 ～7.12(d，J = 16.4 Hz，1H)，6.95 ～6.91(d，J =16.4 Hz，1H)，6.77 ～6.75(d，J=8.4 Hz，2H)，6.71(d，J=2.2 Hz，2H)，6.37(s，1H)，3.76(s，6H);IR(KBr)，υ/cm－1:3 373，3 006，2 936，2 836，1 594，1 509，1 456，1 202，1 151，1 062，960，832，798，680;MS(m/z):257.3(M+H)。

3 结论

(1)3，5-二甲氧基苯甲醇的制备，文献通常采用先成酯再还原的方法。本文采用在浓硫酸的催化作用下，硼氢化钠为还原剂直接将3，5-二甲氧基苯甲酸还原得到3，5-二甲氧基苯甲醇，反应步骤少，后处理简单，产品收率高。

(2)对羟基苯甲醛的羟基用二氢吡喃保护是合成成功的关键步骤，保护反应的转化率高且生成的产物4-四氢吡喃苯甲醛在下一步的Witting-Horner成烯反应的强碱性环境中稳定。而脱保护在成烯反应的后处理的酸性环境完成，再一次简化了操作步骤。

(3)以3，5-二甲氧基苯甲酸和对羟基苯甲醛为主要原料，经还原、氯代、Witting-Horner 反应合成天然抗氧化剂紫檀芪，总收率70.7%(按3，5-二羟基苯甲酸计算)。合成工艺简单、操作安全、总产率高、生产成本低、有较好的工业化前景。

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