利奈唑胺和万古霉素对院内感染MRSA肺炎疗效的meta分析

石远峰，陈晓兵，谢永鹏，顾彩虹，殷睿宏

院内感染目前发病率和病死率均居首位，其中医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）是最常见的院内感染[1]。一项研究显示金黄色葡萄球菌是重症加强护理病房（intensive care unit，ICU）内常见的致病菌，MRSA是HAP的重要致病菌[2]。在我国，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中耐甲氧西林菌株分别占51.7%和74.8%，MRSA导致的院内感染较其他致病菌有更高的病死率、医疗费用等[3]。

万古霉素是治疗MRSA肺炎的主要抗生素，但万古霉素最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）漂移，万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA）、 万 古 霉 素中介敏感金黄色葡萄球菌（vancomycin insensitive Staphylococcus aureus，VISA）和万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌（hetero-VRSA，hVRSA）的出现，以及其本身组织穿透力低、杀菌作用慢等特点，导致其疗效受到质疑[4]。利奈唑胺是另一种MRSA肺炎治疗药物，其在肺泡上皮细胞衬液药物浓度高于血浆浓度[5,6]。两项成人HAP的前瞻性研究示利奈唑胺与万古霉素治愈率相仿，一项随机对照研究提示利奈唑胺较万古霉素在MRSA肺炎的临床治愈率、微生物学清除率及不良反应等方面具有明显的优势，但在方法学及统计学方面也遭受质疑[7-9]。为了进一步评价利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的疗效和安全性，笔者收集了这些随机对照试验进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机系统检索Pubmed数据库（1966年至2015年6月30日）、Embase数据库（1974年至2015年6月30日）、CENTRAL（1993年至2015年6月30日），检索词为“lnezolid”，“vancomycin”，“MRSA”，“pneumonia”，语言为英文。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：（1）随机对照试验；（2）HAP；（3）MRSA；（4）干预措施比较利奈唑胺与万古霉素的疗效；（5）主要终点指标为临床治愈率。排除标准：（1）非英文文献；（2）未成年人；（3）干预措施包含利奈唑胺或万古霉素以外的抗生素。

1.3 资料提取 由两名评价员阅读全文后独立提取如下数据：作者，发表时间，研究设计，受试者临床特征（病例数、性别、年龄），干预措施（措施、剂量、疗程及随访时间），研究结果（临床治愈率、微生物学清除率、病死率、不良反应）。对于提取数据过程中意见不一致的地方提交研究小组协商后决定。

1.4 偏倚风险评估 每篇随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）偏倚风险的评估由两位系统评价员按照Cochrane系统评价员手册5.3版质量评价标准进行独立评价。Cochrane协作网的“风险偏倚评估”工具包括7个方面：（1）随机分配方法；（2）分配方案隐藏；（3）对研究对象及治疗方案实施者采用盲法；（4）对结果测量者采用盲法；（5）结果数据的完整性；（6）选择性报告研究结果；（7）其他偏倚来源。对上述7条作出“低度偏倚”，“高度偏倚”，“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）三种评价。

1.5 结局指标 （1）临床治愈率为主要结局指标，治疗结束后和随访结束后的临床治愈率。（2）细菌清除率：随访结束后的MRSA清除率。

1.6 统计学处理 由两名评价员独立提取数据使用RevMan 5.3进行数据分析，文中涉及到的临床治愈率和细菌清除率均为计数资料，采用RR为疗效分析统计量，效应量均以95% CI表示。在meta分析前进行临床资料异质性分析，并采用χ2检验进行检验（α=0.05），meta分析采用固定效应模型。

2 结 果

2.1 纳入研究的特征和偏倚风险评估 计算机系统检索Pubmed数据库、Embase数据库、CENTRAL图书馆，检索日期截至2015年6月30日，共检索到文献1206篇，参照纳入与排除标准，经注意筛选、评价，最终纳入文献5篇，并进行了meta分析（文献筛选流程见图1，各研究主要特征见表1）。使用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具进行偏倚风险评估，只有一篇文献为低度风险（表2）。

图1 文献筛选流程图

2.2 meta分析结果

2.2.1 临床治愈率 纳入的5项研究均比较了利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的临床治愈率（表3），5项临床试验间无明显异质性（χ2=0.83，P=0.56）。meta分析结果显示在临床治愈率方面，利奈唑胺优于万古霉素，两者之间的差异具有统计学意义[RR=1.27，95%CI（1.09，1.49），P＜0.05]。

2.2.2 细菌清除率 纳入的5项研究中有4项比较了利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的细菌清除率（表4），异质性检验结果显示无明显异质性（χ2=0.93，P=0.82），故采用固定效应模型。meta分析结果显示利奈唑胺与万古霉素对MRSA肺炎的细菌清除率存在差异[RR=1.19，95%CI（1.00，1.42）， P=0.05]。

3 讨 论

本研究检索了5项RCT，均为比较利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的临床研究，均比较了临床治愈率和细菌清除率，meta分析结果表明利奈唑胺较万古霉素在临床治愈率方面有更好的效果，在细菌清除率方面，数据合并后经过统计学检验（P=0.05），说明利奈唑胺较万古霉素在细菌清除率方面可能更优越，但这一结论需更多临床试验进一步证明。Wunderink 2012[9]是迄今为止质量最高的一项关于MRSA肺炎的大规模多中心随机对照研究，在数据合并时占有较高权重，其结果与最终meta分析结果大致相同；其余4篇文献在盲法和分配方案隐藏上存在不同程度的缺陷，样本量偏小，最终RR的可信区间精确性差，对最终meta分析结果有一定影响，但没能从根本上逆转结果。

表1 纳入meta分析的随机对照试验主要特征

表2 纳入研究的偏倚风险评估

表3 利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的临床治愈情况（固定效应模型）

表4 利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的细菌清除情况（固定效应模型）

利奈唑胺分子量小、组织浓度高，而万古霉素分子量大、组织浓度相对低，这意味着短期使用利奈唑胺在组织内能发挥更好的疗效，即对于肺部组织浓度，以及脏器血药浓度要高于万古霉素，其疗效也就更好一些[5,6]。本研究在MRSA肺炎临床治愈率方面的最终结果也进一步印证了这一结论。本研究未对两者的不良反应进行系统评价，事实上利奈唑胺的骨髓抑制作用临床上也比较常见，主要表现为血小板减少、万古霉素的肾毒性作用较利奈唑胺明显，同时可能还有红人综合征的发生，但其杀菌作用也不可忽视。近年来，还有关于万古霉素MIC飘移的报道，因此2014年亚洲MRSA院内肺炎共识中建议：（1）年龄＞65岁；（2）肾功能不全或正在使用肾毒性药物；（3）万古霉素MIC＞1.5 mg/L或VISA/hVISA的情况下优先考虑使用利奈唑胺来治疗[14]。

截至目前，以MRSA肺炎为研究对象，比较利奈唑胺和万古霉素的临床疗效，尤其是安全性比较方面的高质量研究仍较少，因此本研究未就其安全性方面进行系统评价。就纳入研究从试验设计方面看，有些研究的研究对象并非局限于MRSA肺炎，笔者提取了其MRSA肺炎亚组数据进行合并，这对最终的研究结果会有一定程度的影响。由于纳入研究的对象均为成人，且集中于国外成人，因此有必要在我国进一步开展大样本，包括儿童在内的随机对照研究。

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