系统性红斑狼疮伴中枢神经系统损害的诊断及治疗分析

张亚清，周 衡，张星虎



·临床诊疗提示·

系统性红斑狼疮伴中枢神经系统损害的诊断及治疗分析

张亚清，周 衡，张星虎

目的 了解系统性红斑狼疮(SLE)伴中枢神经系统(CNS)损害的临床特点。方法 选取2002年1月—2014年12月首都医科大学附属北京天坛医院收治的SLE伴CNS损害患者49例，分析CNS损害出现时间、首诊科室、临床表现、脑脊液检查、颅脑CT和/或MRI检查、外周血检查、治疗及转归。结果 CNS损害出现时间≤1年的患者17例(34.7%),>1～3年的患者19例(38.8%)，>3～5年的患者7例(14.3%)，>5年的患者6例(12.2%)。以肾内科为首诊科室14例(28.6%)，皮肤科12例(24.5%)，血液科8例(16.3%)，呼吸内科7例(14.3%)，神经内科6例(12.2%)，消化内科2例(4.1%)。SLE伴CNS损害的临床表现主要为癫痫，发生率为26.5%(13/49)，精神障碍和脑梗死发生率均为14.3%(7/49)。49例患者中34例完成脑脊液检查，其中脑脊液蛋白升高7例(14.3%)，脑脊液免疫球蛋白G(CSF-IgG)指数异常4例(8.2%)。颅脑CT和/或MRI检查发现新发脑梗死10例(20.4%)，脑白质脱髓鞘改变9例(18.4%)，微出血6例(12.2%)。外周血检查抗核抗体(ANA)阳性21例(42.9%)，抗ds-DNA抗体阳性19例(38.8%)。34例患者应用甲泼尼龙联合免疫抑制剂硫唑嘌呤等、神经营养药、抗凝剂和改善脑循环药物治疗，随访3年好转18例、无改变9例、加重7例；15例患者应用神经营养药、改善脑循环药物等对症支持治疗，随访3年病情加重7例、无改变6例、死亡2例。结论 SLE起病到CNS损害出现时间较短，首诊科室以肾内科和皮肤科多见，CNS损害的临床表现主要为癫痫、精神障碍和脑梗死，实验室检查可发现脑脊液及颅脑CT和/或MRI异常，应早期诊断及早期治疗。

红斑狼疮,系统性；中枢神经系统疾病；诊断；治疗

张亚清，周衡，张星虎.系统性红斑狼疮伴中枢神经系统损害的诊断及治疗分析[J].中国全科医学，2015，18(27)：3352-3354,3359.[www.chinagp.net]

Zhang YQ,Zhou H,Zhang XH.Diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus complicated with central nervous system damage[J].Chinese General Practice，2015，18(27)：3352-3354,3359.

系统性红斑狼疮(SLE)是一种较常见的以多种免疫调节障碍为特征的疾病，SLE患者中25%～75%伴中枢神经系统(CNS)损害[1-2]。目前国内外相关研究较多，均以散发病例报道为主[3]，系统性研究及总结较少。本文通过回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院收治的49例SLE伴CNS损害患者的临床及影像学特点，探讨SLE伴CNS损害的临床特征，为临床更好地诊治SLE伴CNS损害提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2002年1月—2014年12月首都医科大学附属北京天坛医院共收治SLE患者106例，49例(46.2%)伴CNS损害，其中男6例(12.2%)，女43例(87.8%)；年龄11～84岁，平均年龄(46.6±18.0)岁；SLE病程5～24年，平均病程(11.0±4.7)年。

1.2 入组标准 SLE诊断标准采用美国风湿病学会(1982年)制定的标准[4]：(1)面部蝶形红斑；(2)盘状红斑狼疮；(3)日光过敏；(4)关节炎：不伴有畸形；(5)胸膜炎、心包炎；(6)癫痫或精神症状；(7)口、鼻腔溃疡；(8)尿蛋白0.5 g/d以上或有细胞管型；(9)抗DNA抗体、抗Sm抗体、红斑狼疮细胞、梅毒生物学试验假阳性；(10)抗核抗体阳性(荧光抗体法)；(11)抗核性贫血，白细胞计数减少(<4×109/L)，淋巴细胞计数减少(<1.5×109/L)，血小板计数减少(<100×109/L)。以上11项中4项或4项以上阳性者确诊为SLE。

SLE伴CNS损害诊断标准[5]：凡具有无菌性脑膜炎、脑血管病变、头痛、运动障碍、癫痫和CNS损害的局灶体征之一，并除外有高血压脑病、尿毒症CNS损害及CNS感染者。

1.3 实验室检查 脑脊液蛋白、细胞计数、糖及颅内压等；颅脑CT和/或MRI检查；外周血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率(ESR)、抗核抗体(ANA)、抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体、抗Sm抗体、狼疮抗凝物、抗组蛋白抗体、补体C3及补体C4。

1.4 神经精神症状分类 参考West的分类方法[6]，神经精神症状分为弥漫性、局灶性、抽搐发作以及其他复杂不明症状。弥漫性症状包括癫痫、精神障碍、意识障碍、认知功能障碍、记忆力减退等。局灶性症状包括感觉障碍、运动障碍和失语。

1.5 观察指标 分析CNS损害出现时间(从SLE起病到出现CNS损害的时间)、首诊科室、临床表现、脑脊液检查、颅脑CT和/或MRI检查、外周血检查、治疗及转归。

2 结果

2.1 CNS损害出现时间 CNS损害出现时间≤1年的患者17例(34.7%),>1～3年的患者19例(38.8%)，>3～5年的患者7例(14.3%)，>5年的患者6例(12.2%)。

2.3 两组AECOPD患者血凝血因子检查结果 两组AECOPD患者血凝血因子水平比较，D-二聚体、血浆黏度、全血黏度低、高切均有统计学差异，患者病情与D-二聚体、血浆黏度、全血黏度低、高切呈正相关，见表3。

2.2 首诊科室 以肾内科为首诊科室14例(28.6%)，皮肤科12例(24.5%)，血液科8例(16.3%)，呼吸内科7例(14.3%)，神经内科6例(12.2%)，消化内科2例(4.1%)。

2.3 SLE伴CNS损害的临床表现及出现时间 SLE伴CNS损害的临床表现主要为癫痫，发生率为26.5%，精神障碍和脑梗死发生率均为14.3%(见表1)。

表1 SLE伴CNS损害的临床表现及出现时间

Table 1 Clinical manifestations of SLE complicated with CNS damage and onset time

临床表现例数〔n(%)〕平均出现时间(年)癫痫13(265)56±22精神障碍7(143)42±11脑梗死7(143)30±11短暂性脑缺血6(122)22±10认知功能障碍5(102)67±24运动障碍4(82)56±21头痛3(61)22±12脑出血3(61)36±20意识障碍1(21)65±22

2.4 脑脊液检查 49例患者中34例完成脑脊液检查，其中脑脊液蛋白(参考范围0.15～0.45 g/L)升高7例(14.3%)，脑脊液免疫球蛋白G(CSF-IgG)指数(参考范围10～40 mg/L)升高4例(8.2%)，细胞计数〔参考范围(0～5)×106个/L〕升高2例(4.1%)，葡萄糖(参考范围2.5～4.4 mmol/L)降低2例(4.1%)，寡克隆区带异常2例(4.1%)，氯化物(参考范围120～130 mmol/L)降低1例(2.1%)。颅内压(参考范围80～180 mm H2o)升高3例(6.1%)。

2.5 颅脑CT和/或MRI检查 49例患者均完成颅脑CT和/或MRI检查，影像学上可见新发梗死病灶者10例(20.4%)，脑白质脱髓鞘样改变9例(18.4%)，微出血6例(12.2%)，脑萎缩4例(8.2%)，脑出血3例(6.1%)，余17例患者影像学检查未见明显异常。

2.6 外周血检查 49例患者均接受外周血免疫学检查，外周血常规、C反应蛋白、ESR未见异常。ANA阳性21例(42.9%)，抗ds-DNA抗体阳性19例(38.8%)，抗心磷脂抗体阳性13例(26.5%)，抗Sm抗体阳性11例(22.4%)，狼疮抗凝物阳性10例(20.4%)，抗组蛋白抗体阳性7例(14.3%)；补体C3下降14例(28.6%)，补体C4下降16例(32.7%)。

2.7 治疗及转归 34例患者经临床指导同意应用甲泼尼龙0.5～1.0 g/d，连续冲击3～5 d，后逐渐减量至甲泼尼龙或醋酸泼尼松口服1.0～1.5年，联合免疫抑制剂硫唑嘌呤等、神经营养药、抗凝剂和改善脑循环药物治疗；余15例患者拒绝接受激素及免疫抑制剂治疗，仅应用神经营养药、改善脑循环药物等对症支持治疗。接受系统治疗的34例患者随访3年好转18例(52.9%)，无改变9例(26.5%)，加重7例(20.6%)；未接受系统治疗的15例患者随访3年病情加重7例(46.7%)，无改变6例(40.0%)，死亡2例(13.3%)。

3 讨论

SLE是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，可导致多系统损害[7]。近年来SLE伴CNS损害发病率呈明显上升趋势，逐渐引起神经科医生的重视[3]。

SLE的神经系统损害尤其以脑损害发病率较高，仅次于狼疮性肾病和继发感染[2]。本组106例SLE患者中49例(46.2%)出现CNS损害，与既往报道SLE神经系统损害的发生率为20%～70%相符[8]。49例患者中男6例(12.2%)，女43例(87.8%)，与该病流行病学特点(男∶女1∶7～9)基本相符[6]。CNS损害可发生于SLE的任何时期，既往研究报道，SLE伴CNS损害多出现在SLE 2～5年[6]，本组患者CNS损害出现时间≤1年占34.7%,>1～3年占38.8%，>3年占26.5%。

SLE伴CNS损害的发病机制目前认为是多种因素的综合作用结果，近年有学者认为，SLE伴CNS损害患者抗神经元抗体、抗心磷脂抗体及抗核糖体P抗体水平明显增高，导致CNS不同类型广泛的免疫损伤[8]。

SLE伴CNS损害的临床表现多样，以认知功能障碍、头痛、情绪障碍、脑血管病变、癫痫等颅内弥漫性症状为主。West于1994年根据受累部位提出根据临床症状将患者分为4类[6]：(1)弥漫性症状(其中包括精神障碍、意识障碍)；(2)局灶性症状(其中包括脑血管意外、横贯性脊髓炎、运动障碍)；(3)抽搐；(4)其他(其中包括头痛、无菌性脑脊髓膜炎、假性脑瘤)。本组中临床表现为癫痫13例(26.5%)，既往研究报道，癫痫为SLE神经系统损害最常见的合并症状，发生率为5%～57%[9]。SLE合并癫痫的患者多发于SLE活动期，大多数不需要长期应用抗癫痫药物。癫痫大发作大多数由SLE的脑部病灶直接刺激引起，少数可继发于尿毒症、高血压或类固醇治疗后，癫痫的发作可在疾病的早期甚至在皮肤症状出现前多年发生，但常见于本病的晚期，本组的平均出现时间为(5.6±2.2)年。笔者认为，对于中青年女性，原因不明的癫痫患者，应特别注意SLE伴CNS损害可能。

头痛作为一组非特异性的症状在SLE患者中发生率相当高，既往国外报道发生达30%[9]，而本组以头痛为主要表现的仅为3例(6.1%)，自身抗体检查可见ANA抗体均阳性、补体C3及补体C4下降。SLE伴CNS损害临床表现多样，而头痛常被忽略，此类患者通过脑脊液检查了解头痛是否由无菌性脑膜炎、炎性假瘤所引起。

本组患者精神障碍和意识障碍发生率分别为14.3%、2.0%，低于国外报道(50%～70%)[10]。本组患者颅脑CT和/或MRI检查示新发梗死病灶者10例(20.4%)，脑白质脱髓鞘样改变9例(18.4%)，微出血6例(12.2%)，脑萎缩4例(8.2%)，脑出血3例(6.1%)。局灶性症状主要是血管病变，主要原因包括：(1)颅内小血管炎，文献报道与抗心磷脂抗体有关[9]；(2)心内膜炎继发心源性栓塞；(3)颅内动脉瘤继发出血。

脑脊液检查对于SLE伴CNS损害的诊断具有重要的临床意义[11]。脑脊液改变主要为蛋白升高、细胞计数增加、颅内压升高。脑脊液蛋白升高程度可以间接反映CNS免疫反应过程的强烈程度，脑脊液蛋白升高提示预后不良，因此脑脊液蛋白升高可作为预测预后指标之一。本组中7例(14.3%)患者脑脊液检查提示脑脊液蛋白升高，4例(8.2%)CSF-IgG指数升高，2例(4.1%)寡克隆区带异常，提示存在鞘内自身免疫反应。

SLE伴CNS损害患者的治疗以糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗为主，联合治疗可明显降低SLE伴CNS损害患者的病死率[12-13]。本组接受系统治疗的34例患者随访3年好转18例(52.9%)，无改变9例(26.5%)，加重7例(22.6%)；未接受系统治疗的15例患者随访3年病情加重7例(46.7%)，无改变6例(40.0%)，死亡2例(13.3%)。

综上所述，风湿免疫科医生应高度重视SLE伴CNS损害，出现相关症状尽早与神经科医师沟通，争取做到尽早诊断，早期恰当治疗，以改善患者的预后及生活质量。

利益冲突声明：本课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus Complicated With Central Nervous System Damage

ZHANGYa-qing,ZHOUHeng,ZHANGXing-hu.

DepartmentofNeurology,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

Objective To investigate the clinical features of systemic lupus erythematosus(SLE) complicated with central nervous system(CNS) damage.Methods Enrolled 49 patients with SLE complicated with CNS damage who were admitted into Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University from January 2002 to December 2014.Analyzed the time when CNS damage occurred,the department for the first diagnosis,clinical manifestations,cerebrospinal fluid examination,cerebral CT and/or MRI,peripheral blood(PB),treatment and outcome.Results The numbers of patients with the time range from SLE onset to CNS damage ≤1 year,>1-3 years,>3-5 years and >5 years were 17(34.7%),19(38.8%),7(14.3%) and 6(12.2%) respectively.The numbers of patients with nephrology department,dermatological department,hematology department,department of respiration medicine,neurology department and gastroenterology department as the department for the first diagnosis were 14(28.6%)，12(24.5%)，8(16.3%)，7(14.3%)，6(12.2%)and 2(4.1%) respectively.The major clinical manifestations of SLE complicated with CNS damage were epilepsy with a prevalence of 26.5%(13/49),mental disorder with a prevalence of 14.3%(7/49)and cerebral infarction with a prevalence of 14.3%(7/49).There were 34 patients who finished the cerebrospinal fluid examination,among which 7(14.3%)had elevated protein and 4(8.2%)had abnormal CSF-IgG.The cerebral CT and/or MRI showed that 10(20.4%) had newly found cerebral infarction,9(18.4%) had changes in demyelination in the cerebral white matter,6(12.2%)had micro bleeding.The PB examination showed that 21(42.9%)had positive ANA and 19(38.8%)had positive anti-ds DNA antibody.There were 34 patients who were administrated with methylprednisolone combined with azathioprine and other immunosuppressors,neurotrophy medicine,anticoagulant and agents improving cerebral circulation;after a 3-year follow-up,18 patients had their condition improved,9 patients had no improvement,and 7 patients exacerbated.There were 15 patients who were administrated with symptomatic and supportive treatment,such as trophic nerve and microcirculation improvement;after a 3-year follow-up,7 patients exacerbated,6 patients had no improvement,and 2 patients died.Conclusion The time range from SLE onset to CNS damage is short,the departments for the first diagnosis are mostly neurology department and dermatological department,and the clinical manifestations of CNS damage are mainly epilepsy,mental disorder and cerebral infarction.Through laboratory examination,abnormality of cerebrospinal fluid and cerebral CT and/or MRI could be found,and early-stage treatment and early treatment should be undertaken.

Lupus erythematosus,systemic；Central nervous system diseases；Diagnosis；Therapy

100050 北京市，首都医科大学附属北京天坛医院神经内科

张星虎，100050 北京市，首都医科大学附属北京天坛医院神经内科；E-mail:xhzhtiantan@hotmail.com

R 593.241

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.020

2014-11-21；

2015-05-30)