国际癌症研究机构工作组乳腺癌筛查简报



国际癌症研究机构工作组乳腺癌筛查简报

2014年11月，国际癌症研究机构(IARC)工作组召开16国专家会议，评估以不同方法开展乳腺癌筛查的防癌效果及负面影响。本次对2002版IARC指南的更新非常及时，详情如下：需要重新考虑乳腺癌晚期治疗结果方面最近取得的进展以及有关过度诊断的担忧；考虑到最近的研究成果，需要重新明确乳腺钼靶X线摄影检查项目的最佳实施办法(如确定筛查年龄组及筛查频率)；乳腺临床检查及乳腺自我检查方面的新研究要求对筛查实践以及2002版IARC指南中未涉及、目前需要进行严格科学评价的乳腺钼靶X线摄影检查以外的影像学技术进行重新评价；最后，特别是在当前可通过多种可选筛查方法取得更好数据的前提下，需要对乳腺癌高危妇女筛查再次进行彻底评估。

会议准备过程中，IARC工作组根据议定目录中包括的方向，对开放获取的科学文献进行了检索，且工作组成员依据各自专业领域对检索内容进行了补充。IARC工作组按照专业领域，在排除实际及明显利益冲突的前提下，选定工作组主席及小组成员。会议过程中已注意确保各项研究总结均由非研究相关人员进行编写与审稿。全部被评估研究经过充分讨论，各小组于工作组整体评审前就初步评价达成共识。最终评价过程中，工作组再对各小组的初步评价进行讨论，形成评价共识。本文将对经会议审议的科学证据评价(见表1)进行简要总结。

乳腺癌是世界范围内最常见的女性癌症死亡确诊病因、发达国家第二位女性癌症死亡原因以及中低收入国家第一位女性癌症死亡原因；且中低收入国家女性中，预后不良的进展期乳腺癌人群比例较高。已经明确的乳腺癌风险因素包括：年龄、乳腺癌或癌前病变家族史或个人史、生育因素、激素治疗、饮酒、肥胖(仅限绝经期后乳腺癌的情况)、电离辐射以及遗传倾向。

乳腺癌筛查旨在通过早期检出无症状患者，降低乳腺癌患者死亡率以及乳腺癌进展期相关疾病的发病率。使筛查的潜在效果最大化，关键在于确保早期患者能够得到有效的诊断与治疗。而且为适当平衡筛查相关的利弊影响，必须保证筛查服务的综合质量。

乳腺癌筛查最常见的方法即是标准乳腺钼靶X线摄影检查，通过组织筛查项目或机会性筛查的形式来实现。组织筛查项目的特征包括：定期邀请筛查对象组成目标人群，通过系统回顾对检出异常进行评估，提供检验结果、治疗及随访，对项目进行持续监控与评价，并且由国家或地区项目团队负责提供服务并确保服务质量。典型的机会性筛查则配合常规卫生保健服务按需进行。

随机对照试验研究的结果表明，乳腺癌死亡率较几十年前有所下降；乳腺钼靶X线摄影检查不论采取机会性筛查还是组织筛查项目，皆在高收入国家及地区实施情况良好，在中、东欧国家较差。多数拉丁美洲国家均有本国推荐的筛查指南，且其中一些指南推荐采取乳腺钼靶X线摄影检查结合临床检查与乳腺自我检查。其他中、低收入国家则主要依靠团体倡议及组织定期宣传来提高对乳腺癌的认识程度，推进乳腺癌筛查工作。

根据随机对照试验研究结果，2002版IARC指南认为：在50～69岁女性中仅进行乳腺钼靶X线摄影检查对降低乳腺癌死亡率的效果令人满意，在40～49岁女性中效果有限，在40岁以下或69岁以上女性中效果不佳。IARC工作组仔细查阅了所有可见的随机对照试验结果，并再次确认了此前对50～69岁女性乳腺钼靶X线摄影检查效果的评价，但现有证据尚不足以对其他各年龄组的筛查效果进行评价。

IARC工作组也认识到，鉴于一直以来对乳腺钼靶X线摄影检查设备以及乳腺癌治疗方面的大幅改进，20年前进行的随机对照试验的相关性意义理应受到质疑。最近，高质量观察性研究被认为是评价乳腺钼靶X线摄影检查效果最有力的资料。IARC工作组最为重视的是随访期较长、设计最为有力的队列研究，包括筛查与未筛查对象时间地域差异极小且对可能与主要成果有关的个体差异进行控制的前瞻性研究。对筛查邀请(而非实际参检)的分析，因在试验中与治疗意向分析的情况近似，被认为是筛查效果最有力的证据。在周密考虑病例对照研究在筛查效果评价中局限性的前提下，这类研究也可以提供与组织筛查项目及其他无法取得队列研究数据的情况(如机会性筛查)有关的信息。在生态学研究中，只有设计与分析对时间及治疗相关因素采取控制的研究才有信息价值。

根据受邀参检或实际参检情况，选取进行乳腺钼靶X线摄影检查筛查项目效果评价时有信息价值的队列研究、病例对照研究各约20项。所选项目全部来自发达国家及地区(澳大利亚、加拿大、欧洲或美国)，周期大多为每隔2年1次筛查。根据多数基于发病率的死亡率队列研究，虽然与受邀参检女性相关的某些评估差异无统计学意义，但在受邀参检或实际参检的女性中，乳腺癌死亡率均明显降低。在受邀参检的50～69岁女性中，乳腺癌导致死亡的风险平均降低23%，而实际参检的女性风险降低更多，估计降幅约为40%。根据受邀参检情况进行分析的病例对照研究，其结论亦与此结果大致吻合。来自少量有信息价值的生态学研究的证据亦与队列研究及病例对照研究的证据大体一致。在几项基于发病率的死亡率队列研究中，受邀参检或实际参检的70～74岁女性中，乳腺癌导致死亡的风险也呈现实质性降低。对40～44岁或45～49岁女性乳腺钼靶X线摄影检查的筛查效果进行评估的研究相对较少，且这些研究中风险降低的报道也相对较少。整体来看，现有资料尚不足以确定最适宜的筛查周期。

与经乳腺钼靶X线摄影检查筛查早期乳腺癌相关的、最重要的有害因素包括：假阳性结果、过度诊断及可能因受到辐射致癌。假阳性结果的累积性风险评估在组织筛查项目与机会性筛查中存在差异。50～70岁参加10次组织筛查项目的女性，其累积风险约为20%。筛查结果全部假阳性而导致采取侵袭性治疗的比例低于5%。由于卫生体制以及筛查服务质量控制方面存在差异，与组织筛查项目相比，采取机会性筛查时(如美国的情况)需要另行复查的比例较高。总体上，研究表明，乳腺钼靶X线摄影检查筛查假阳性对于一些女性而言存在短期的负面心理影响。

基于与组织筛查项目或统计建模相关的观察性研究资料，可以对过度诊断进行评估。当前，过度诊断评估所应采取的方法尚在讨论之中。IARC工作组认为：在充分考虑前瞻性的情况下，对过度诊断进行最适宜评估要看经筛查及未经筛查检出乳腺癌的累积概率间的差异。Euroscreen筛查工作组基于欧洲范围内按照前瞻性及同期发病率趋势进行调整后的研究资料计算得出的过度诊断总体估计值为6.5%(1%～10%)。对比条件相同的前提下，在筛查后进行长期随访的随机对照试验中，过度诊断的相应估计值亦较接近(4%～11%)。欧洲范围内最近进行的观察性研究以及非欧洲地区的类似研究所得出的过度诊断估计值更高。

辐射导致乳腺癌亦是女性对于筛查的一项担忧。经乳腺钼靶X线摄影检查筛查辐射引起乳腺癌，进而导致死亡的累积风险取决于年龄及筛查频率与周期，估计为女性中1～10例/10万。但多年龄组因筛查得以预防的乳腺癌致死患者估计值至少是筛查辐射致癌致死患者的100倍。

对经乳腺钼靶X线摄影检查筛查的利弊进行细致评估后，IARC工作组得出结论：推荐50～69岁女性接受筛查利大于弊。许多其他影像学诊断技术中也有一些正作为筛查方法接受评估。合成层析成像、磁共振成像(MRI)(服用或不服用对比造影剂)、超声成像(手持或自动)、正电子发射断层成像及正电子发射乳腺钼靶X线摄影检查均可作为一般人群，特别是高危女性筛查的补充手段进行评估。

其他影像学检查技术用于人群筛查的证据仅为基于观察性研究的资料。对于乳腺钼靶X线摄影检查阴性的致密型乳腺女性使用辅助超声成像技术，可以增加乳腺癌检出率，但同时也会增加假阳性筛查结果。与单一采取乳腺钼靶X线摄影检查相比，同时进行合成层析成像检查可增加原位癌及侵袭性癌的检出率，而且可以减少假阳性筛查结果，但降低乳腺癌死亡率方面的证据仍显不足(见表1)，且采取两项检查受到辐射的剂量也较大。

临床乳腺检查经济、易行。经随机指定仅接受临床乳腺检查或不做筛查的3项试验中，与后期组相比，前期组基线水平及试验早期若干年中乳腺癌检出规模相对较小、病变分期较早。在乳腺癌死亡率方面尚无报道结果。此外，上世纪70年代进行的5项观察性研究表明，与单一采取乳腺钼靶X线摄影检查相比，同时结合临床乳腺检查可使乳腺癌检出率增加5%～10%。

根据之前的报道，随机对照试验及观察性研究取得的资料普遍表明，定期充分开展乳腺自我检查相关健康教育或推行乳腺自我检查后，乳腺癌死亡率并未有所降低(见表1)。总体而言，对一般人群的调查表明，实行乳腺自我检查的女性人数太少，尚不足以对乳腺癌死亡率产生影响。

有乳腺癌家族史女性，不论是否确定存在遗传倾向，患乳腺癌的风险均较高。因此，与具有一般风险的女性相比，宜从年龄较小时开始通过组合式的筛查方法采取周期间隔较短的强化监控措施。然而，患乳腺癌风险较高的女性对电离辐射也更敏感，从较年轻时即开始筛查会增加其因辐射致癌的风险。许多观察性研究对乳腺癌高危女性采取多种影像学检查技术时的灵敏度、特异度、乳腺癌检出增加的比率以及假阳性结果进行了评估(见表1)。

表1 一般人群及乳腺癌高危人群采取不同方法进行乳腺癌筛查的利弊相关证据评价a

方法 证据强度b乳腺钼靶X线摄影检查 降低50～69岁女性乳腺癌死亡率充分 降低70～74岁女性乳腺癌死亡率c充分 降低40～44岁女性乳腺癌死亡率d有限 降低45～49岁女性乳腺癌死亡率d有限e 检出如未经筛查不会发现亦不会导致危害的乳腺癌(过度诊断)充分 降低50～74岁女性乳腺癌死亡率，且患者实际受益大于乳腺钼靶X线摄影检查辐射导致癌变的风险充分 假阳性结果导致短期负面心理影响充分

(续表1)

50～69岁女性受邀参检利大于弊充分 在乳腺癌高发国家50～69岁女性中实行经济有效充分 在中、低收入国家实行经济有效有限致密型乳腺、仅乳腺钼靶X线摄影检查结果阴性者采取超声影像检查辅助乳腺钼靶X线摄影检查 降低乳腺癌死亡率不足 增加乳腺癌检出率有限 降低间期癌发生率f不足 增加假阳性筛查结果所占比例充分乳腺钼靶X线摄影检查联合合成层析成像检查对比单纯乳腺钼靶X线摄影检查 降低乳腺癌死亡率不足 提高原位癌及侵袭性癌检出率充分 选择性提高侵袭性癌检出率有限 降低间期癌发生率f不足 降低假阳性筛查结果所占比例有限临床乳腺检查 降低乳腺癌死亡率不足 改变检出肿瘤的分期分布，早期检出充分乳腺自我检查 降低乳腺癌死亡率不足 开展健康教育，降低间期癌发生率f不足 定期充分自我检查，降低乳腺癌死亡率不足高危女性乳腺癌筛查 MRI辅助乳腺钼靶X线摄影检查 降低存在BRCA1或BRCA2基因突变女性的乳腺癌死亡率不足 提高存在原位小叶癌或非典型性增生女性乳腺癌的检出率不足 临床乳腺检查辅助MRI及乳腺钼靶X线摄影检查 提高存在高危家族史女性的乳腺癌检出率不足 超声影像检查辅助乳腺钼靶X线摄影检查 提高存在乳腺癌个人史的女性的乳腺癌检出率不足 与不存在乳腺癌个人史的女性相比，增加存在该个人史的女性中假阳性筛查结果所占比例不足 MRI辅助乳腺钼靶X线摄影检查，加查超声影像检查 与不存在乳腺癌个人史的女性相比，增加存在乳腺癌个人史女性中假阳性筛查结果所占比例不足 MRI辅助乳腺钼靶X线摄影检查对比单纯乳腺钼靶X线摄影检查 提高存在原位小叶癌或非典型性增生女性中假阳性筛查结果所占比例有限

注：a完整评价内容请见国际癌症研究机构(IARC)或IARC癌症预防指南网站(http://handbooks.iarc.fr)；b评价标准详情请见IARC癌症预防指南网站工作程序部分(http://handbooks.iarc.fr/workingprocedures/index.php)；c该年龄组乳腺钼靶X线摄影检查筛查降低乳腺癌死亡率证据充分，但根据有关本年龄组的已发表资料无法对净受益进行评价；d该年龄组乳腺钼靶X线摄影检查筛查降低乳腺癌死亡率证据有限，因此未对本年龄组净受益进行评估；eIARC工作组成员多数赞成证据有限，但证据有限与证据充分的投票结果几乎各占半数；f间期癌是指在癌症种类确定的前提下，两次定期筛查之间发生的癌变

(原文于2015-06-03发表于NEJM.org)

(本刊编辑部整理)

BéatriceLauby-Secretan，Chiara Scoccianti，Dana Loomis，Lamia Benbrahim-Tallaa, VéroniqueBouvard,Franca Bianchini,Kurt Straif

乳腺肿瘤；筛查；体层摄影术,X线计算机

Breast neoplasms；Screening；Tomography,X-ray computed

国际癌症研究机构癌症防治指南工作组BéatriceLauby-Secretan，博士；Chiara Scoccianti，博士；Dana Loomis，博士；Lamia Benbrahim-Tallaa,博士；VéroniqueBouvard,博士；Franca Bianchini,博士；Kurt Straif博士，公共卫生硕士，医学博士

R 737.9

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【编者按】 乳腺癌是导致全球女性死亡最常见的恶性肿瘤之一，而且超过一半发生在低至中等收入的国家。近年来在我国,特别是大中城市及沿海经济发展较快地区，乳腺癌已排在女性恶性肿瘤的第一位,是危害妇女健康的主要疾病。如何在早期筛查乳腺癌，以提高防癌效果，对社区及临床有重要意义。本期世界全科医学工作瞭望对2015-06-03在线发表于《新英格兰杂志》的《国际癌症研究机构(IARC)工作组乳腺癌筛查简报》进行了部分翻译，IARC对经乳腺钼靶X线摄影检查筛查乳腺癌的利弊进行了细致评估后，推荐50～69岁女性接受筛查利大于弊。同时，简报还对一般人群及乳腺癌高危人群采取不同方法进行乳腺癌筛查的利弊相关证据评价进行了总结，对全科医生和临床医师筛查工作提供了借鉴。