神经血管单元与阿尔茨海默病的研究概况

廖婷，王金库，边文山，王晓源，费洪新，周天，孟鑫雨，张英博，仲丽丽，周忠光

（黑龙江中医药大学，哈尔滨150040）

神经血管单元与阿尔茨海默病的研究概况

廖婷，王金库，边文山，王晓源，费洪新，周天，孟鑫雨，张英博，仲丽丽，周忠光

（黑龙江中医药大学，哈尔滨150040）

阿尔茨海默病(AD)是一种严重危害人类健康的疾病，近年来关于AD的保护机制研究逐渐从单一的神经保护机制转变为对神经和血管整体结构的保护机制，因此提出关于神经血管单元的整体结构。目前治疗AD的药物靶点仍存在许多局限性，因此寻求新的治疗AD的靶点更为重要。针对神经血管单元和AD的关系进行研究，希望有助于认识神经血管单元整体结构与AD的密切关系。

神经血管单元；阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白

神经血管单元(Neurovascular unit，NVU)是美国提出关于许多疾病作用靶点的目标模型，NVU包括神经元、星形胶质细胞(As)、小胶质细胞(MG)、血管内皮细胞（EC）、周细胞、基膜和细胞外基质(ECM)。任何NVU结构中的一个组成成分发生改变均可以引起NVU基本结构的改变，这个靶点的目标模型将血管和神经元的相互作用视为一个整体进行理论研究。众所周知NVU的结构中包含了血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)的结构，BBB是由连续毛细EC、As的脚板构成的胶质膜、基膜构成的。

NVU与AD的关系密切，以NVU为靶点的目标模型为AD的研究提供了新的研究思路。在AD研究过程中，将神经元和脑血管统一在一起研究，将神经元和BBB统一在一起研究，观察脑血管的血流量，BBB的物质交换，脑组织微环境的动态平衡，ECM对神经元的保护修复机制等。下面以NVU的基本结构为主线分别阐述NVU在AD中的作用机制。

1　神经元和AD的发生

神经元是构成神经系统结构和功能的基本单位，又称为神经细胞，基本结构包括细胞体、轴突和树突3部分。神经元细胞体包括细胞膜、细胞核和细胞质。细胞体分布在脑和脊髓的灰质及神经节内，常见的形态为星形、锥体形、梨形和圆球形等。在神经元细胞膜上有许多和细胞兴奋有关的蛋白质构成的通道或者载体。神经元的细胞核较大，圆形，位于细胞中央，染色质少，核仁明显。神经元的树突很多，树突上有树突棘，可以增加接触面积。神经元的主要功能是接受刺激、整合信息、传导冲动。

魏良浩等指出金匮肾气丸对AD大鼠脑额叶皮质神经元的退化具有一定的防治作用。熊萍等指出电针加艾灸对AD模型大鼠海马细胞有明显的保护作用。龚鑫等指出电针增加大鼠Nestin阳性神经元的表达数目。卢旱云等指出脑栓通胶囊能降低MAO活性。周忠光等指出补气活血方可通过降低COX-2、NF-κB表达来延缓神经元的迟发性损伤。

2　As和AD的发生

As分布广泛，体积较大，形状星形，突起较多，突起较长并且深入神经元的细胞体周边，对神经元起到保护和绝缘功能，突起的末端可以伸出较大的脚板，这些脚板分布于毛细血管壁上并构成BBB胶质膜的结构。As的细胞核较大，圆形，染色较浅，核仁明显。细胞质中细胞器较少，有大量的丝状结构分布其中，称为胶质丝，主要成分是胶原纤维酸性蛋白(GFAP)，As不同于神经元的一个主要地方是细胞质中没有尼氏体，对蛋白质合成和翻译功能欠缺。

在As的脚板和EC之间还有一层膜状结构的基膜，参与构成BBB。As之间还有许多缝隙连接，这些连接方式可以传递信息，加强细胞之间的连接。As是神经系统中数量最多、具有重要功能的一类神经胶质细胞。As受到损伤，BBB会受到损伤，脑组织会受到异常离子和毒素的影响，对机体产生不良的伤害，同时As对神经元的损伤还可以起到修复、再生等重要的功能，还可以对神经元的学习记忆起到辅助的作用，增强人的认知能力，这些功能也提示As与AD发生密切相关。

3　MG和AD的发生

MG数量较少，体积较小，在脑内各部分均有分布，起源于血液循环中的单核细胞，单核细胞进入中枢神经系统后再转化MG。MG椭圆形，有突起，突起表面有更小的棘突。细胞核细长，扁平形，染色较深。细胞质中有许多细胞器，溶酶体较多，这与细胞的吞噬功能有关。MG在功能上与巨噬细胞接近，是中枢神经系统的免疫细胞，可以对异物、斑块及感染性物质进行清除，在炎症的刺激下MG形态发生改变，功能活跃，MG被激活成巨噬细胞，吞噬碎片和退化变性的髓鞘。激活的MG在神经退化类疾病的发病机理中起到十分重要的作用，尤其在AD的发生机制中起到很重要的作用。

温惠娟等指出温脾通络开窍方对MG内IL-1β、IL-6及TNF-α的分泌有抑制作用。贾博宇等指出通天草提取物维持神经元数量，MG的增生减少。杨扬等指出MG被Aβ激活成反应性细胞，进而吞噬清除SP保护神经元。黄其龙等指出BBB的破坏可引起局部MG活化，刺激MG释放细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α等。周忠光等指出补阳还五汤及拆方能调节AD模型大鼠血液和脑组织IL-1β、IL-6和TNF-α水平。

4　EC和AD的发生

EC是一薄层连续EC，是一种特别的上皮组织，又称为内皮。EC形状扁平，可以由1～2个内皮细胞围成毛细血管。血管内皮细胞之间有紧密连接，对物质的通过起到阻挡作用，延迟物质的通过量。细胞质内部有少量进行物质交换的吞饮小泡。EC具有不对称定位酶、内吞、离子转运系统和主动外排等转运系统，是NVU的重要组成部分，也是BBB的组成部分，对细菌、病毒、异物及其他的大分子物质起到限制作用，物质不能自由通过，但是这种限制作用不是绝对的，机体脑组织需要一些营养物质来维持脑组织的基本代谢。EC对脑组织神经元、突触和神经胶质细胞发挥保护作用。

5　基膜和AD的发生

基膜是一种复杂的多种蛋白质组成的网状结构，是由3层立体结构形成的薄膜，组成蛋白包括Ⅳ型胶原蛋白、层黏连蛋白、纤维黏连蛋白和糖蛋白等，Ⅳ型胶原则参与基膜的网状结构主体。基膜位于细胞外侧，分布于肌细胞和脂肪细胞的表面、上皮细胞与结缔组织之间、EC的下表面、施旺细胞的表面和二胚层胚盘2个胚层之间。研究表明，基膜对组织起到支持、渗透、调节细胞运动、调节分子形成等作用。基膜参与滤过屏障的基本结构，起到过滤的作用，在表皮下方的基膜不仅对机体具有防御作用，也是阻止结缔组织细胞进入表皮的一种重要结构。在脑组织中基膜参与NVU的基本结构，也参与BBB的基本结构，对机体的物质转运起到重要的限制作用。改造基膜和血管周围的结构，建立一个临时的屏障，以限制外渗大分子和潜在的神经毒性物质进入脑实质内，有重要的临床意义。

6　ECM和AD的发生

ECM是成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞及某些上皮细胞合成后分布于细胞表面或细胞之间的无定形胶状物质，主要是多糖、蛋白质和组织液，其中胶原蛋白是ECM中丰富的蛋白质，分布十分广泛，种类多，形态多样。ECM构成复杂的筛孔状网架结构，不同的组织ECM的分布是不一样的，上皮组织中的ECM含量较少，而结缔组织中ECM含量较高，角膜ECM为很薄的透明结构，肌腱基膜比较坚韧。

关于AD的治疗研究应该着眼于NVU的整体水平，以及将RAGE/LRP1受体系统看作是治疗的靶点来进行研究，应该致力于脑组织Aβ的产生、清除及对神经血管单元的修复开展实验研究。

［1］Lor J，Gupta P，Guo S，et al.Cell-cell signaling in the neurovascular unit［J］.Neurochem Res，2007，32(12)：2032-2045.

［2］周忠光，韩玉生，姜波，等.补气活血方对多因素损伤AD大鼠海马区β-APP及相关基因表达的影响［J］.中国中医药科技，2008，15(2)：97-98.

［3］周忠光，韩玉生，姜波，等.补阳还五汤及拆方对Aβ1-40所致AD大鼠血清与海马组织Aβ和细胞因子含量的影响［J］.山西医药杂志，2008，37(2)：129-131.

［1］Lor J，Gupta P，Guo S，et al.Cell-cell signaling in the neurovascular unit［J］.

Study of Nerve Cell and Alzheimer's Disease

LIAO Ting,WANG Jin-ku,BIAN Wen-shan,WANG Xiao-yuan,FEI Hong-xin,ZHOU Tian,MENG Xin-yu,ZHANG Ying-bo,ZHONG Li-li,ZHOU Zhong-guang
(Heilongjiang University Of Chinese Medicine,Harbin 150040,China)

Blzheimer's disease(AD)is a serious disease which is harmful to human health.In recent years,the protection mechanism of AD has gradually changed from a single neural protection to the protection of the whole structure of the nerve and blood vessels.At present,there are still many limitations in the treatment of AD,so it is more important to find a new target for the treatment of AD.In the research of the relationship between the nerve and blood vessel cells and AD,the relationship between the whole structure of the nerve and the AD and the whole structure of the nerve and blood vessels is the hope.

Nerve cell;Alzheimer disease;Amyloid β-protein

R285

A

1674-8646（2015）12-0012-03

2015-07-28

国家自然科学基金资助项目(81373777)；国家自然科学基金资助项目（81173599)；2013年度高等学校博士学科点专项科研基金资助课题（博导类20132327110010）；黑龙江省博士后资助课题项目（LBH-Z14196）

周忠光（1957-），男，黑龙江哈尔滨人，教授，博导，博士，黑龙江省中西医结合基础学科带头人，主要从事痴呆、肿瘤和痛风研究。