新型3-芳基香豆素类化合物的合成及其抗肿瘤活性

肖春芬，陈辉芳，何笑薇，陶黎阳，符立吾，邹 永

(1.广东岭南职业技术学院药学院，广东广州 510663;2.中山大学肿瘤防治研究中心，广东广州 510060;3.中国科学院广州化学研究所，广东广州 510650)

3-芳基香豆素类化合物具有抗菌、抗血小板凝聚、提高血管舒张、消炎及抗癌等生物活性［1-2］。该类化合物在化学结构上与香豆素、黄酮、异黄酮以及反式二苯乙烯骨架相似(Chart 1)，并且在植物体内的生物合成过程中相互关联。3-芳基香豆素可看作是苯并吡喃酮六元环锁定的反式二苯乙烯，也可看作黄酮、异黄酮的位置异构体，还可看作是香豆素与反式二苯乙烯的杂合体。香豆素、黄酮、异黄酮以及反式二苯乙烯均拥有丰富的药理活性。如香豆素具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、微管聚合抑制、抗凝血等活性［3-7］;黄酮和异黄酮具有防癌抗癌作用［8-10］;反式多取代二苯乙烯类化合物除具有一定的防癌抗癌活性外，还具有抗衰老、抗炎、抗氧化、抗自由基、抗炎、抗真菌、抗血栓、降血酯、抑制酪氨酸激酶、神经保护等作用［11-18］，其代表性化合物有白藜芦醇、紫檀茋、白皮杉醇、单叶大黄素等。

鉴于化学结构的交叉可能带来药理活性的交叉。本文以芳基乙酸(1a，1c，1e和1g)和取代邻羟基苯甲醛(2a和2b)为原料，经Perkin缩合和关环反应合成了8个新型的多乙酰氧基-3-芳基香豆素(3a～3h);3a～3h经水解合成了8个新型的多羟基-3-芳基香豆素类化合物(4a～4h，Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR 和 EI-MS表征。并采用MTT法测定了3和4的抗肿瘤活性。

Chart 1

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型显微熔点仪(温度未校正);Bruker DRX-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);RFX-65A型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片);GCMS-QP5050A型质谱仪。

3-羟基-4-甲氧基苯乙酸(1g)和 2，4-二羟基苯甲醛(2b)，自制;乙酸乙酯和石油醚(60℃ ～90℃)，工业级;柱层析硅胶和薄层层析硅胶GF254，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3a～3h的合成(以3a为例)

在三口瓶中依次加入1a 2.26 g(10 mmol)，2，3，4-三羟基苯甲醛(2a)1.54 g(10 mmol)，三乙胺5.56 g(55 mmol)和乙酸酐 6.12 g(60 mmol)，搅拌下于110℃ ～115℃反应6 h(TLC监测)。倒入水中，搅拌(析出大量固体)，静置，抽滤，滤饼用水洗涤至洗液呈近中性，晾干后用乙酸乙酯/石油醚重结晶得淡黄色针状固体3a 3.29 g。

用类似方法合成类白色结晶粉末3b～3h。

7，8-二乙酰氧基-3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)香豆素(3a):收率77%，m.p.200℃ ～201℃;1H NMR δ:7.74(s，1H，4-H)，7.41(d，J=8.4 Hz，1H，6-H)，7.13(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.87(s，2H，2'，6'-H)，3.89(s，6H，3'，5'-OCH3)，3.87(s，3H，4'-OCH3)，2.41(s，3H，7-OAc)，2.33(s，3H，8-OAc);IR ν:2 938，2 838，1 772，1 737，1 616，1 585，1 509，1 459，1 126，1 049，1 006，921 cm-1;EI-MSm/z:428［M+］，386，344。

7-乙酰氧基-3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)香豆素(3b):收率 80%，m.p.154℃ ～155℃;1H NMR δ:7.76(s，1H，4-H)，7.53(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.05(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.14(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，6.91(s，2H，2'，6'-H)，3.91(s，6H，3'，5'-OCH3)，3.88(s，3H，4'-OCH3)，2.33(s，3H，7-OAc);IR ν:2 935，2 836，1 751，1 720，1 614，1 579，1 506，1 454，1 419，1 124，921 cm-1;EI-MSm/z:370［M+］，328，313。

7，8-二乙酰氧基-3-(4'-乙酰氧基苯基)香豆素(3c):收率 85%，m.p.200℃ ～202℃;1H NMR δ:7.75(s，1H，4-H)，7.68(d，J=8.4 Hz，2H，2'，6'-H)，7.40(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.15(d，J=8.4 Hz，2H，3，5-H)，7.12(d，J=8.4 Hz，1H，6-H)，2.40(s，3H，4-OAc)，2.32(s，3H，8-OAc)，2.30(s，3H，7-OAc);IR ν:3 091，2 360，1 781，1 749，1 714，1 614，1 579，1 506，1 455，1 371，1 299，1 197，1 168，1 114，1 079，1 041，1 010，946，912 cm-1;EIMSm/z:396［M+］，354，312，270。

7-乙酰氧基-3-(4'-乙酰氧基苯基)香豆素(3d):收率52%，m.p.180℃ ～182℃;1H NMR δ:7.77(s，1H，4-H)，7.70(d，J=8.4 Hz，2H，2，6-H)，7.53(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.16(d，J=8.4 Hz，2H，3，5-H)，7.13(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，7.06(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，2.33(s，3H，4-OAc)，2.31(s，3H，7-OAc);IR ν:3 073，2 366，1 754，1 724，1 616，1 508，1 428，1 369，1 286，1 253，1 193，1 147，1 122，1 106，1 045，1 014，937，910 cm-1;EI-MSm/z:338［M+］，296，254。

7，8-二乙酰氧基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(3e):收率78%，m.p.172℃ ～174℃;1H NMR δ:7.70(s，1H，4-H)，7.61(d，J=8.4 Hz，2H，2'，6'-H)，7.38(d，J=8.8 Hz，1H，5-H)，7.11(d，J=8.8 Hz，1H，6-H)，6.94(d，J=8.4 Hz，2H，3'，5'-H)，3.83(s，3H，4'-H)，2.40(s，3H，8-OAc)，2.32(s，3H，7-OAc);IR ν:3 099，3 006，2 983，2 937，2 840，2 040，1 774，1 720，1 612，1 577，1 513，1 459，1 369，1 309，1 251，1 178，1 162，1 108，1 078，1 041，1 024，946，917 cm-1;EI-MSm/z:368［M+］，326，284。

7-乙酰氧基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(3f):收率75%，m.p.176 ℃ ～178 ℃;1H NMR δ:7.72(s，1H，4-H)，7.64(dd，J=8.8 Hz，2.0 Hz，2H，2'，6'-H)，7.51(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.11(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，7.04(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，6-H)，6.95(dd，J=8.8 Hz，2.0 Hz，2H，3'，5'-H)，3.83(s，3H，4-OCH3)，2.33(s，3H，7-OAc);IR ν:3 066，3 010，2 960，2 933，2 838，2 362，1 756，1 714，1 612，1 571，1 513，1 454，1 427，1 363，1 292，1 257，1 201，1 145，1 118，1 020，987，931，910 cm-1;EI-MSm/z:310［M+］，268，253。

7，8-二乙酰氧基-3-(3'-乙酰氧基-4'-甲氧基苯基)香豆素(3g):收率52%，m.p.158℃ ～160℃;1H NMR δ:7.73(s，1H，4-H)，7.58(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6'-H)，7.40(d，J=2.0 Hz，1H，2'-H)，7.37(d，J=8.4 Hz，1H，5'-H)，7.12(d，J=8.8 Hz，1H，6-H)，7.01(d，J=8.8 Hz，1H，5-H)，3.86(s，3H，4'-OCH3)，2.41(s，3H，3'-OAc)，2.32(s，6H，7，8-OAc);IR ν:2 938，2 844，1 774，1 722，1 616，1 513，1 455，1 205，1 160，906 cm-1;EI-MSm/z:426［M+］，384，342，300。

7-乙酰氧基-3-(3'-乙酰氧基-4'-甲氧基苯基)香豆素(3h):收率67%，m.p.202℃ ～204℃;1H NMR δ:7.75(s，1H，4-H)，7.61(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H，6'-H)，7.50(d，J=8.4 Hz，1H，5'-H)，7.34(d，J=2.4 Hz，1H，2'-H)，7.11(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，7.04(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.01(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，3.86(s，3H，4'-OCH3)，2.33(s，3H，3'-OAc)，2.32(s，3H，7-OAc);IR ν:2 921，2 850，1 758，1 722，1 614，1 513，1 432，1 371，1 297，1 267，1 201，1 145，1 105，1 014，945，910，863，819，775，723 cm-1;EI-MSm/z:368［M+］，326，284，269。

(2)4a～4h的合成(以4a为例)

在三口瓶中加入3a 2.14 g(5 mmol)，10%盐酸20 mL和乙醇5 mL，搅拌下于80℃反应5 h～6 h(TLC监测)。倒入50 mL冰水中，搅拌(析出大量淡黄色固体)，静置，抽滤，滤饼用水洗涤至滤液近中性，滤饼晾干用EtOH/H2O重结晶得淡黄色结晶粉末4a 1.55 g。

用类似方法合成淡黄色结晶粉末4b～4h。

7，8-二羟基-3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)香豆素(4a):收率 85%，m.p.233℃ ～235℃;1H NMR δ:8.75(s，1H，8-OH)，8.70(s，1H，7-OH)，8.05(s，1H，4-H)，7.09(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.07(s，2H，3'，5'-H)，6.88(d，J=8.4 Hz，2H，6-H)，3.85(s，6H，3'，5'-OCH3)，3.75(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 440，3 343，3 029，2 942，2 842，2 364，1 708，1 623，1 589，1 511，1 465，1 419，1 351，1 305，1 249，1 216，1 178，1 116，1 076，1 041，985，914 cm-1;EIMSm/z:344［M+］，329，301，284，271，242，241，172。

7-羟基-3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)香豆素(4b):收率89%，m.p.230℃ ～232℃;1H NMR δ:7.73(s，1H，4-H)，7.41(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.89(s，2H，2'，6'-H)，6.88(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，6.81(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，3.89(s，6H，3'，5'-OCH3)，3.87(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 212，3 008，2 981，2 940，2 848，2 364，1 722，1 681，1 610，1 509，1 457，1 451，1 224，1 176，1 126，1 041，993，960，937 cm-1;EI-MSm/z:328［M+］，313;HREI-MSm/z:Calcd for C18H16O6［M+］328.094 1，found 328.094 2。

7，8-二羟基-3-(4'-羟基苯基)香豆素(4c):收率85%，m.p.＞270 ℃;1H NMR δ:8.67(s，1H，8-OH)，8.66(s，1H，7-OH)，8.54(s，1H，4'-OH)，7.91(s，1H，4-H)，7.61(d，J=8.8 Hz，2H，2'，6'-H)，7.10(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.86 ～ 6.89(m，3H，3'，5'，6-H);IR ν:3 442，3 322，3 087，2 360，1 683，1 610，1 587，1 519，1 440，1 386，1 363，1 321，1 294，1 265，1 241，1 216，1 139，1 091，1 025，923 cm-1;EI-MSm/z:270［M+］，256，242，213。

7-羟基-3-(4'-羟基苯基)香豆素(4d):收率91%，m.p.＞270 ℃;1H NMR δ:9.41(s，1H，OH)，8.57(s，1H，OH)，7.94(s，1H，4-H)，7.61(d，J=8.8 Hz，2H，2'，6'-H)，7.55(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.88(d，J=8.8 Hz，2H，3'，5'-H)，6.85(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，6.77(d，J=2.0 Hz，1H，8-H);IR ν:3 392，3 170，2 362，1 675，1 592，1 513，1 446，1 382，1 290，1 259，1 236，1 170，1 132，993，954，923 cm-1;EI-MSm/z:254［M+］，226。

7，8-二羟基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(4e):收率 88%，m.p.240 ℃ ～242 ℃;1H NMR δ:8.68(s，2H，7，8-OH)，7.95(s，1H，4-H)，7.69(d，J=8.8 Hz，2H，2'，6'-H)，7.11(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.98(d，J=8.8 Hz，2H，3'，5'-H)，6.87(d，J=8.4 Hz，1H，6-H)，3.83(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 511，3 384(w)，3 054，2 971，2 937，2 836，2 362，1 716，1 616，1 517，1 465，1 378，1 346，1 311，1 284，1 241，1 201，1 174，1 108，1 068，1 027，960，931，900 cm-1;EI-MSm/z:284［M+］，269，256，241，213。

7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(4f):收率80%，m.p.230 ℃ ～233 ℃;1H NMR δ:9.39(s，1H，7-OH)，7.97(s，1H，4-H)，7.69(dd，J=6.8 Hz，2.0 Hz，2H，2'，6'-H)，7.57(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.98(dd，J=6.8 Hz，2.0 Hz，2H，3'，5'-H)，6.78(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，6.77(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，3.83(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 220(w)，2 998，2 836，2 360，1 695，1 612，1 575，1 511，1 461，1 415，1 371，1 322，1 299，1 243，1 209，1 178，1 159，1 130，1 024，987，950，923 cm-1;EI-MSm/z:268［M+］，253，240，225，197，168。

7，8-二羟基-3-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)香豆素(4g):收率 89%，m.p.238℃ ～240℃;1H NMR δ:8.68(s，2H，7，8-OH)，7.93(s，1H，4-H)，7.68(s，1H，3'-OH)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H，2'-H)，7.22(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6'-H)，7.11(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.98(d，J=8.4 Hz，1H，6-H)，6.87(d，J=8.4 Hz，1H，5'-H)，3.87(s，1H，4'-OCH3);IR ν:3 509，3 176(w)，2 846，2 362，1 679，1 612，1 581，1 531，1 471，1 436，1 390，1 299，1 259，1 207，1 176，1 112，1 081，1 041，966，937 cm-1;EI-MSm/z:300［M+］，285，271，257，241，229，213。

7-羟基-3-(3'-羟 基-4'-甲 氧 基 苯 基)香 豆 素(4h):收率88%，m.p.262℃ ～264℃;1H NMR δ:9.38(s，1H，7-OH)，7.99(s，1H，4-H)，7.67(s，1H，3'-OH)，7.57(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，7.22(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H，6-H)，6.98(d，J=8.4 Hz，1H，5'-H)，6.87(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6'-H)，6.77(d，J=2.0 Hz，1H，2'-H)，3.87(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 432，3 172，2 944，2 842，2 360，1 673，1 594，1 511，1 465，1 442，1 371，1 340，1 311，1 290，1 259，1 232，1 191，1 160，1 120，1 029，1 008，973，906 cm-1;EI-MSm/z:284［M+］，269，254，241，226，213，197。

1.3 抗肿瘤活性测试［19］

采用MTT法对3和4进行了体外肿瘤细胞的增殖抑制活性测试。取对数生长期的受试细胞［人鼻咽癌细胞株(KB)，人气道平滑肌细胞株(KV)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人乳腺癌多药耐药细胞株(MCF-7/ADR)］［20］制备细胞悬液，密度约为2×105个/mL，加入96孔板中，每孔细胞数约2 000。待细胞贴壁后，各样品按起始浓度倍比稀释加入各自组中，每组为4个平行孔，设定0.1%DMSO为溶剂对照。加药后置于37℃，5%CO2的细胞培养箱中培养72 h。实验终止前4 h每孔加入 20 μL 浓度为 5 mg·mL-1的 MTT溶液，再培养4 h，测定前彻底弃去培养液，每孔加入200 μL DMSO，常温下震荡10 min，待生成的紫色结晶完全溶解后，使用MULTISKAN酶标仪在570 nm/630 nm双波长测定OD值，利用下式计算细胞增殖抑制率/% ［(1-OD药液/OD对照)×100%］。利用Bliss法计算IC50。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)Perkin反应

本文分别以1和2为原料，在三乙胺和乙酸酐存在下经Perkin反应，高收率合成了3和4，收率较文献方法得到较大提高。在合成3和4的过程中，我们分离得到了E-2，3-二芳基丙烯酸。因此推测1和2发生Perkin反应首先生成E-2，3-二芳基丙烯酸中间体，再在加热条件下发生构型翻转为Z式，最后原位关环形成稳定的六元环内酯，进而得到 3 和 4［21］。

(2)水解反应

4由3水解去除乙酰基而得。本文还尝试了碱水解，和酸水解比较可知，酸水解所得粗产物颜色淡，经一次重结晶即可获得纯品，且提纯后收率均在80%以上，而碱水解所得粗产物颜色较深，需经多次重结晶，提纯后收率均在60%以下。可能是4在碱性条件下更容易发生氧化，因此本文采用酸水解合成4。

2.2 抗肿瘤活性

3和4的抗肿瘤活性见表1。由表1可见，3a，3c，3e，3g，4a和4e对 KB，KV，MCF-7和MCF-7/ADR细胞株具有一定的细胞增殖抑制活性，其中3e活性最强，对 KB细胞的IC50为5.88 μmol·L-1。上述化合物分子结构中 7，8-位均存在羟基或乙酰氧基，3-芳基上均存在甲氧基或乙酰氧基，结合本课题组［20］前期工作，提示3-芳基香豆素7，8-位羟基或乙酰氧基的存在同时3-芳基上甲氧基或乙酰氧基的存在对保持活性有利。

表1 3和4的抗肿瘤活性*Table 1 Antitumor Activities of 3 and 4

3 结论

采用Perkin反应，较高收率(52% ～93%)地合成了16个3-芳基香豆素类化合物。初步评价了其体外抗肿瘤活性，发现了一个具有显著活性的化合物——7，8-二乙酰氧基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素，对 KB 细胞的 IC50为 5.88 μmol·L-1。

该研究结果表明本文关于结构交叉修饰的思路是合理的，对进一步的药物设计提供了参考。确切的构效关系还需进一步研究，

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