慢性阻塞性肺疾病患者呼出气一氧化氮浓度变化及其临床意义

刘波，宋铁友，宋卓，石寒冰，刘宏

·论著·

慢性阻塞性肺疾病患者呼出气一氧化氮浓度变化及其临床意义

刘波，宋铁友，宋卓，石寒冰，刘宏

目的观察慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者呼出气一氧化氮(FENO)浓度变化，并探讨其临床意义。方法选取齐齐哈尔医学院第三附属医院呼吸科2013年3月—2014年3月收治的住院COPD患者120例，根据2009年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)分为GOLDⅠ级组、GOLDⅡ级组、GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组，每组30例;选取同期在齐齐哈尔医学院第三附属医院体检健康者100例作为对照组。检测各组受试者肺功能及FENO浓度，计算第一秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)，FEV1占预计值百分比。结果GOLDⅠ级组、GOLDⅡ级组、GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比低于对照组，FENO浓度高于对照组，GOLDⅡ级组、GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比低于GOLDⅠ级组，FENO浓度高于GOLDⅠ级组，GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比低于GOLDⅡ级组，FENO浓度高于GOLDⅡ级组，GOLDⅣ级组患者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比低于GOLDⅢ级组，FENO浓度高于GOLDⅢ级组(P＜0．05); Spearman等级相关分析结果显示，FENO浓度与GOLD分级呈正相关(r=0．776，P＜0．01)。结论COPD患者FENO浓度明显升高，且FENO浓度与COPD严重程度密切相关，检测FENO浓度对判断COPD患者病情严重程度及预后具有重要意义。

肺疾病，慢性阻塞性;一氧化氮;呼吸功能试验

刘波，宋铁友，宋卓，等．慢性阻塞性肺疾病患者呼出气一氧化氮浓度变化及其临床意义［J］．实用心脑肺血管病杂志，2015，23(4):40-43．［www．syxnf．net］

Liu B，Song TY，Song Z，et al．Changes and clinical significance of fraction of exhaled nitric oxide in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23 (4):40-43．

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种可预防和治疗的常见慢性呼吸系统疾病，其主要病理改变为持续存在的呈进行性发展的气流受限，常伴有有害颗粒或气体所致气道和肺部慢性炎性反应，可累及整个肺组织。COPD发病率、病死率均较高，急性加重和合并并发症可影响患者病情严重程度及病程［1］，而随着病情进展，COPD可逐步发展为肺源性心脏病及呼吸衰竭，严重影响患者的身体健康和生活质量。

近年研究发现，肺血管系统在COPD的发病机制中起重要作用，COPD患者早期即已存在肺血管内膜增厚及内皮细胞功能失调［2-4］。一氧化氮(nitric oxide，NO)是生物体内一种重要的信号分子，具有许多生物活性，也是目前研究最多的血管扩张因子之一。NO在舒张血管、传递神经信号、调控免疫功能及维持正常肺血管阻力方面均具有重要作用，因此推测NO在COPD的发生发展过程中也可能具有非常重要的作用。本研究旨在观察COPD患者呼出气一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide，FENO)浓度变化，并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1．1 一般资料选取齐齐哈尔医学院第三附属医院呼吸科2013年3月—2014年3月收治的住院COPD患者120例，均符合“2009年修订版慢性阻塞性肺疾病诊治指南”中的诊断标准，根据2009年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)将所有患者分为GOLDⅠ级组、GOLDⅡ级组、GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组，每组30例。选取同期在齐齐哈尔医学院第三附属医院体检健康者100例作为对照组，其肺功能正常且无肺部疾病。各组受试者均排除支气管哮喘、过敏性鼻炎、鼻窦炎、遗传性过敏症、嗜酸粒细胞性支气管炎、间质性肺病、睡眠呼吸障碍综合征、支气管扩张症、原发性纤毛运动障碍疾病患者，且无激素应用史。各组受试者性别、年龄、高血压发生率、糖尿病发生率、冠心病发生率比较，差异无统计学意义(P＞0．05);各组受试者吸烟率比较，差异有统计学意义(P＜0．05)，其中GOLDⅣ级组患者吸烟率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0．05，见表1)。

表1 5组受试者一般资料比较Table 1 Comparison of general information in the five groups

1．2 GOLD分级标准GOLDⅠ级:吸入支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)＜70%，FEV1占预计值百分比≥80%;GOLDⅡ级:吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%，50%≤FEV1占预计值百分比＜80%;GOLDⅢ级:吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1占预计值百分比＜50%;GOLDⅣ级:吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%，FEV1占预计值百分比＜30%。

1．3 检测方法

1．3．1 肺功能检测方法采用德国康讯公司生产的Power/Body肺功能测定仪检测各组受试者肺功能，测定前常规进行温度、压力、湿度、测试气体和容积校正，由专业人员按常规操作要求进行肺功能检测:患者取坐位、含住一次性口器、夹鼻夹、头稍上抬、颈伸直、全身放松、平静呼吸30～40 s后测量FEV1、FVC，计算FEV1/FVC及FEV1占预计值百分比。肺功能检测质控标准参照ATS/ESR标准，选取其中质控最好的一次结果进行数据分析［5］。

1．3．2 FENO浓度检测方法采用瑞典Aerocrine公司生产的口呼一氧化氮测定系统(NIOX-system，Aeroerine AB，Solna)检测各组受试者FENO浓度:(1)受试者平静呼吸至少3个周期，最后一次呼气时尽量排空肺中气体;(2)用嘴紧含NIOX滤器且不可呼气，出现呼气动作则仪器将自动暂停，此时应重复步骤(1); (3)呼气速度低于或超过50 m l/s时应指导受试者调整呼气力度，呼气速度不在要求范围累计超过1．2 s时仪器将自动暂停，此时应重复步骤(1)(2)，若连续6次呼气速度均未满足检测要求则从第7次开始计为检测依从性差;(4)受环境因素如强手机信号或电磁波等干扰而使检测中断时应重复步骤(1)(2)(3)，但这种情况不计为检测依从性差。

1．4 统计学方法应用SPSS 17．0软件进行统计分析，计量资料以(±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验;计数资料采用χ2检验;相关性分析采用Spearman等级相关分析。检验水准为α =0．05。

2 结果

各组受试者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比、FENO浓度比较，差异有统计学意义(P＜0．05);其中GOLDⅠ级组、GOLDⅡ级组、GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比低于对照组，FENO浓度高于对照组，GOLDⅡ级组、GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比低于GOLDⅠ级组，FENO浓度高于GOLDⅠ级组，GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比低于GOLDⅡ级组，FENO浓度高于GOLDⅡ级组，GOLDⅣ级组患者FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比低于GOLDⅢ级组，FENO浓度高于GOLDⅢ级组，差异均有统计学意义(P＜0．05，见表2)。Spearman等级相关分析结果显示，FENO浓度与GOLD分级呈正相关(r=0．776，P＜0．01)。

表2 5组受试者观察指标比较(±s)Table 2 Comparison of observation index in the five groups

表2 5组受试者观察指标比较(±s)Table 2 Comparison of observation index in the five groups

注:FEV1/FVC=第1秒用力呼气容积/用力肺活量，FENO=呼出气一氧化氮与对照组比较，*P＜0．05;与GOLDⅠ级组比较，△P＜0．05;与GOLDⅡ级组比较，▲P＜0．05;与GOLDⅢ级组比较，◆P＜0．05

组别例数FEV1/FVC (%) FEV1占预计值百分比(%) FENO浓度(ppb) 100 80．61±5．84 89．39±4．75 12．41±3．45 GOLDⅠ级组30 68．61±2．84*82．80±4．70*18．55±5．59*GOLDⅡ级组30 60．61±1．23＊△66．21±5．35＊△28．71±5．44＊△GOLDⅢ级组30 52．61±0．89＊△▲50．63±3．75＊△▲35．92±5．85＊△▲GOLDⅣ级组30 44．52±1．31＊△▲◆26．40±2．65＊△▲◆54．66±7．08＊△▲◆F对照组0．000 0．000 0．000 593．350 1 379．450 472．890 P值值

3 讨论

NO是生物体内一种重要的信号分子，由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化而成，催化过程中需要L-精氨酸作为底物。NO合成的限速酶是NOS，其有3种异构体［6-7］，即神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)，其中nNOS、eNOS为原生型一氧化氮合成酶(cNOS)，是维持机体正常生理需要NO的主要来源;iNOS主要存在于中性粒细胞、巨噬细胞、免疫细胞，受到某些刺激时可持续诱导NO大量产生，但在正常组织中不表达。

在肺组织中起作用的NOS主要为iNOS和eNOS，其中eNOS主要存在于肺血管内皮细胞及上皮细胞，可在乙酰胆碱、缓激肽等作用刺激下短时间内迅速释放少量NO;iNOS的形成需要包括内毒素在内的多种炎症因子刺激［8-9］，可几小时内大量生成NO，这些炎症因子多数存在于气道上皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、中性粒细胞等。研究表明，机体仅需合成少量NO即可维持血流动力学稳定及血管张力，同时少量内源性NO能介导细胞免疫、改善组织微循环、促进血管扩张，具有防止支气管过度收缩、调节肺血流和免疫功能等作用，但过量NO可刺激机体产生氧自由基，导致呼吸爆发而损伤细胞、破坏生物膜，继而导致气道炎症和组织损伤［10-11］。

COPD患者肺组织受损严重，长期存在通气/血流比例失调，且易出现反复感染，可导致机体严重缺氧及肺血管阻力升高;而COPD患者肺组织结构及血管内皮细胞受损后合成NO的细胞减少，NO合成细胞内NOS活性减低，造成内源性NO合成不足。此外，COPD患者长期存在的慢性缺氧和酸中毒使内皮细胞释放内皮素1(ET-1)增多，而ET-1可抑制NO的合成与释放，进一步使NO合成减少［12］。因此，内源性NO合成不足可能与COPD的形成和发展有关，这也为外源性吸入NO治疗COPD提供了依据。Williamson等［13］研究证实，吸入低流量NO可使肺血管阻力和肺循环总阻力降低，而适量吸入NO也可使闭塞性及肺泡缺氧性肺动脉高压患者肺血管阻力明显下降，右心功能明显改善。研究表明，肺血管内皮细胞合成的NO可进入平滑肌细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶而使环鸟苷酸浓度增加，NO具有第二信使的作用，可通过调节磷酸化水平而使平滑肌细胞松弛［14-15］。Shaul等［16］研究表明，NO可减轻血管平滑肌细胞增殖，但其具体作用机制尚不清楚，可能与调节钙离子通道有关。COPD患者常存在血管内皮细胞受损，加之NO合成减少，可造成血管平滑肌细胞松弛作用减弱，增殖作用增强，进而导致肺血管收缩反应增强和结构重构，可见，NO在COPD的发生和发展过程中发挥着重要作用。

COPD急性发作常由肺部感染引起，而机体发生肺部感染时，多种细胞在刺激因子的作用下表达iNOS，导致NO合成增多，大量NO经转化可形成氧自由基，造成组织损伤及气道炎症。COPD缓解期随着感染及炎性反应得到控制，NO合成随之减少。陈建荣等［17］研究证实，COPD急性发作期患者呼出气冷凝液NO浓度明显高于COPD缓解期患者和正常对照者，并据此推测FENO有可能成为判断COPD严重程度的重要指标。

本研究结果显示，GOLDⅠ级组、GOLDⅡ级组、GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FENO浓度高于对照组，GOLDⅡ级组、GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FENO浓度高于GOLDⅠ级组，GOLDⅢ级组、GOLDⅣ级组患者FENO浓度高于GOLDⅡ级组，GOLDⅣ级组患者FENO浓度高于GOLDⅢ级组;FENO浓度与GOLD分级呈正相关。提示COPD患者FENO浓度明显升高，且FENO浓度与COPD严重程度密切相关，NO在COPD的发生和发展过程中发挥着重要作用，检测FENO浓度对判断COPD患者病情严重程度及预后具有重要意义。

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Changes and Clinical Significance of Fraction of Exhaled Nitric Oxide in Patients w ith Chronic Obstructive Pulmonary Disease

LIU Bo，SONG Tie-you，SONG Zhuo，et al．
Department of Respiratory，the Third Affiliated Hospital of Qiqihaer Medical College，Qiqihaer 161000，China

Objective To observe the changes of fraction of exhaled nitric oxide(FENO)in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)，to explore its clinical significance．M ethods From March 2013 to March 2014，a total of 120 inpatients with COPD were selected in the Department of Respiratory，the Third Affiliated Hospital of Qiqihaer Medical College，and they were divided into groups A(GOLD grade atⅠ)，B(GOLD grade atⅡ)，C(GOLD grade atⅢ)，D(GOLD grade atⅣ)according to Chronic Obstructive Pulmonary Disease Global Initiatives(GOLD)in 2009，each of 30 cases;a total of 100 healthy cases were selected as control group．Lung function and FENO were detected，FEV1/FVC and FEV1pre%were calculated．Results FEV1/FVC and FEV1pre%of groups A，B，C，D were lower than those of control group，respectively，while FENO was higher than that of control group，respectively(P＜0．05);FEV1/FVC and FEV1pre% of groups B，C，D were lower than those of group A，respectively，while FENO was higher than that of group A，respectively (P＜0．05);FEV1/FVC and FEV1pre%of groups C，D were lower than those of group B，respectively，while FENO was higher than that of group B，respectively(P＜0．05);FEV1/FVC and FEV1pre%of group D were lower than those of group C，while FENO was higher than that of group C(P＜0．05)．Spearman ranked correlation analysis showed that，FENO was positively correlated with GOLD grade(r=0．776，P＜0．01)．Conclusion FENO is obviously elevated in patients with COPD，and it is positively correlated with the severity of COPD，the detection of FENO is with important clinical significance to judge the severity and prognosis of COPD．

Pulmonary disease，chronic obstructive;Nitric oxide;Respiratory function tests

R 563．9

A

10．3969/j．issn．1008-5971．2015．04．012

2014-12-05;

2015-04-10)

(本文编辑:鹿飞飞)

黑龙江省卫生厅科研计划项目(2013175)

161000黑龙江省齐齐哈尔市，齐齐哈尔医学院附属第三医院呼吸科