参麦注射液联合FOLFOX方案治疗结直肠癌的临床研究*

文 亢 李 俊 上海梅山医院肿瘤科(江苏 210001)

·临床报道·

参麦注射液联合FOLFOX方案治疗结直肠癌的临床研究*

文 亢 李 俊△上海梅山医院肿瘤科(江苏 210001)

目的：本研究观察参麦注射液联合FOLFOX方案对直结肠癌患者的治疗疗效、生活质量以及化疗毒副反应的影响，探讨参麦注射液在肿瘤抗血管生成作用的最佳用药时间。方法：160例中晚期结直肠癌患者随机分成单纯化疗组(对照组)及化疗联合参麦试验组(治疗组)，每组40例，治疗组分为参麦化疗前用药、与化疗同步及化疗后用药，观察治疗组和对照组的化疗副反应，对中晚期结直肠癌的近期临床疗效，总生存期(OS)和无进展生存期(DFS)等远期疗效的影响。结果：参麦注射液化疗前用药同比其他组能明显延长患者的总生存期，但对无进展生存期无明显影响。参麦注射液化疗前用药组能明显改善患者治疗前症状，与其他组比较有统计学意义(P<0.05)，参麦注射液与化疗同步及参麦注射液化疗后用药对改善患者治疗前后症状无统计学意义(P>0.05)。结论：参麦注射液化疗前用药能显著提高疗效，提高患者生活质量及总生存期。

随着人们生活方式、饮食结构的改变，结直肠癌逐步成为消化道最常见的恶性肿瘤之一，且有逐年上升的趋势。以手术为主的综合治疗是提高结直肠癌疗效的关键，术后放疗、化疗分别提高了患者的生存率，但放化疗的毒副反应大，严重影响了患者的生活质量。中医药以其独特的优势在大肠癌的治疗中发挥了不可替代的作用，其在抗肿瘤新生血管生成的作用受到人们的广泛关注。研究表明参麦注射液联合化疗治疗晚期恶性肿瘤， 始终维护正气、保护胃气， 可增加疗效， 减轻毒性， 明显提高患者的生存质量， 延长生存期， 减轻患者临床症状。参麦注射液联合化疗药物使用时，可起到协同抗血管生成的作用，但参麦注射液的抗血管生成治疗时间窗问题一直是难题，在恶性肿瘤的治疗中有效合理的配合应用参麦注射液可能会给更多的肿瘤患者带来福音。

本研究拟采用参麦注射液联合FOLFOX化疗方案，化疗的不同时间段使用中药参麦，观察参麦使用的不同时间对直结肠癌患者的疗效、生活质量以及化疗毒副反应的影响，探讨参麦注射液在肿瘤抗血管生成作用的时间窗问题，即最佳用药时间。

临床资料 160例肠癌患者均来自上海梅山医院及南京市中医院肿瘤科，分期为III～IV期，随机分为参麦联合化疗组(参麦分三个时间段给药，分别为化疗前、化疗同步和化疗后)和化疗组，分别命名为1组、2组、3组、4组，每组40例。160例患者中其中男性98 例，女性62例；年龄48～82 岁，平均年龄63.2 岁；病理分型低分化腺癌9 例，中分化腺癌143 例，高分化腺癌8 例。4组性别、年龄及KPS评分、病理类型、肿瘤分期、癌胚抗原(CEA)等经统计处理，具备可比性。

入组标准 ①病理确诊初发的和复发的结直肠癌患者，复发患者治疗结束已超过6个月；符合WHO的TNM分期和临床分期标准，经病理或细胞学诊断Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌患者，Ⅲ期：T3N1M0或T4任何N，M0；Ⅳ期：任何T任何N，M1，Karnofsky评分≥60分。自愿参加本研究，试验治疗前一个月内未服用影响血象、免疫功能等药物，包括一些特殊滋补药者。②年龄<70岁，性别不限。③排除不宜采用化疗、预期随访困难的患者，排除脑转移，心、肺、肾功能不全患者。④预期生存时间>8个月。⑤主要器官功能正常，即符合下列标准：血常规检查：HB≥80g/L(14天内未输血)； ANC≥1.5×109/L；PLT≥80×109/L；生化检查：ALB≥29g/L；ALT和AST<5×ULN；TBIL≤1.5×ULN；血浆Cr≤1.5×ULN；⑥签署知情同意书，依从性好，可随访。

排除标准 ①以往或同时患有其它恶性肿瘤；②患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制者(收缩压>150 mmHg，舒张压>100 mmHg)；患有I级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QT间期≥440 ms)及心功能不全； ③具有明确的胃肠道出血顾虑(如局部活动性溃疡病灶，大便潜血++以上)；④凝血功能异常(PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L)，具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；⑤有精神疾病，或者精神类药物滥用史。

脱落/剔除标准 ①因非试验药物因素所致的未能依据本方案完成至少1个周期的临床试验研究，无法进行安全性和有效性评价；②严重违反本研究方案，未按照规定的剂量、方法和疗程用药。

治疗方法 参麦联合化疗组采用参麦注射液(国药准字Z33020018)60mL 加5%葡萄糖注射液250mL静脉滴注，1d1次，用药1周。三个不同阶段给药，分别是化疗前(参麦治疗结束后第2d开始化疗)、化疗同步(化疗与参麦同1天用药)和化疗后(化疗完第2d立即参麦)。随访时间：第1年每3个月随访1次，以后每6个月随访1次。

化疗组化疗方案如下。随访时间：第1年每3个月随访1次，以后每6个月随访1次。

化疗方案：FOLFOX4：OXA(国药准字H2000337) 85mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL静脉滴注2h，第1d；CF(国药准字H32022391) 200mg/m2加入0.9%生理盐水500mL静脉滴注2h，第1、2d；5-FU(国药准字H31020593)400mg/m2，静脉推注后续以600mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL持续静脉点滴22h，第1、2d；每2周重复1次。

若患者年龄大，一般状况差，静脉炎比较严重，可考虑用卡培他滨替代，1250mg/m2d1～14， 21d/周期。

疗效标准 中医证候疗效采用如下方法判定：根据《中药新药临床研究指导原则》，针对大肠癌患者临床常见的如：腹胀痛、腹泻、便秘、纳差等症状，可分为0级、I级(轻度)、II级(中度)、Ⅲ级(重度)，对应记为0、1、2、3分，累积对比治疗前后得分，按最终得分对疗效进行评价。

积分比=(治疗前总积分—治疗后总积分)∕治疗前总积分×100%。

显效：70%≤积分比<100%；有效30%≤积分比<70%；无效：积分比≤30%。

治疗前后各记录1次，每位患者共进行2次，与生活质量评价同时进行。

中医症状评分标准 腹胀痛：消失或无为0分；轻度腹胀痛，不影响睡眠，可耐受，正常生活为1分；中度腹胀痛，干扰睡眠，需服非甾体类止痛药为2分；重度腹胀痛，无法睡眠，需服用非甾体类或阿片类为3分。腹泻：消失或无为0分；便软或稍烂，日行2～3次为1分；烂便，日行4～5次为2分；较多稀便，日行5次以上为3分。便秘：消失或无为0分；大便不畅为1分；大便干结，难解为2分；大便干结，明显不畅为3分。纳差：消失或无为0分；饮食较前略有减少为1分；中度，饮食明显减少为2分；重度，拒食为3分。乏力：消失或无为0分；轻度，可正常活动为1分；中度，活动后加重为2分；重度，轻微活动后明显为3分。消瘦：消失或无为0分；轻度营养不良为1分；中度消瘦为2分；重度消瘦为3分。恶心呕吐：消失或无为0分；恶心未呕吐为1分；恶心呕吐需要服药为2分；严重恶心呕吐，服药控制理想为3分。

统计学方法 利用SPSS19.0统计分析软件对结果数据进行计算。生存曲线由生存函数Kaplan-meier生成。采用双侧检验进行统计检验，P值小于0.05差别有统计学意义。均数标准差表示计量资料，采用配对t检验进行2组间治疗前后比较，计数资料采用χ2检验。

治疗结果 远期疗效 四组无进展生存期(DFS)与总生存期(0S)的比较：1表示参麦化疗前用药；2表示参麦与化疗同步；3表示参麦化疗后用药；4表示单纯化疗。

图1 治疗组和对照组四组之间总生存期的比较

图2 治疗组与对照组四组之间无进展生存期的比较

治疗组与对照组的总生存期曲线可得出结果参麦注射液化疗前给药相对其他组能明显延长患者的总生存期，参麦注射液化疗前给药相对其他实验组给药效果明显。参麦注射液与化疗同步近期比化疗后给药及单纯化疗能明显提高总生存期，但远期疗效不明显，见图1。

治疗组与对照组的无进展生存期曲线大致相同，四组的无进展生存期无明显差异，见图2。

近期疗效 4组结直肠癌患者治疗前症状积分没有统计学差异。治疗后积分比评价疗效：1组显效37例，有效2例，无效1例，总有效率97.5%，KPS评分提级35例(87.5%)；2组显效9例，有效20例，无效11例，总有效率72.5%，KPS评分提级27例(67.5%)；3组显效3例，有效23例，无效14例，总有效率65.0%，KPS评分提级23例(57.5%)；4组显效1例，有效15例，无效24例，总有效率40.0%，KPS评分提级13例(32.5%)；4组在改善大肠癌患者的常见临床症状的结果见下表。

表1 两组之间差值的t检验结果

讨 论 1971年Folkman首次提出肿瘤新生血管理论，通过对肿瘤新生血管形成机制、抑制肿瘤血管生成方法方面进行研究，试图通过抑制新生血管生成治疗肿瘤。抗血管生成疗法是通过限制肿瘤新血管的生成，通过阻止肿瘤原发灶和微转移灶向血管生成表型转换，限制肿瘤细胞生长[1-3]。近期，人们对肿瘤血管生成机制的研究在日渐深入，其中占有相当大比例的是天然药物及其组分，由此中药成为研究的重点[4-6]。目前国内外尚无有效的防止大肠癌转移的药物应用于临床，因此探讨中医药的抗癌转移作用和机制具有重要的意义。

参麦注射液组方源于《千金要方》之生脉散，是"生脉散"衍变方，具有益气养阴之功效，参麦是人参和麦冬组成的复方[7]。徐莉等通过RT-PCR方法检测参麦处理后的胃癌细胞中bFGF和PCNA的mRNA表达量，检测参麦对胃癌中碱性成纤维细胞生长因子( bFGF)和核增殖抗原( PCNA)基因表达的影响。结果证明，参麦通过减少肿瘤中PCNA和bFGF基因的表达，抑制了肿瘤组织中的微血管密度，进而抑制了肿瘤的生长。参麦注射液联合化疗药物使用时，可起到协同抗血管生成的作用[8]。钱晓萍等通过对参麦注射液联合羟基喜树碱抑制血管生成作用的实验研究，发现小剂量参麦注射液(40μL /mL)联合羟基喜树碱( 20ng/mL)在体外具有抑制人微血管内皮细胞增殖和迁移协同作用，体内具有抑制血管生成协同作用；通过对参麦注射液联合环磷酰胺抑制血管生成作用的实验研究，发现小剂量参麦注射液(40μL/mL)、环磷酰胺(0.4mg/mL)，在体内外具有抑制血管生成作用，而对肝癌细胞无明显抑制作用，在体外具有抑制血管增殖和迁移的协同作用和体内具有抑制血管生成协同作用[9-11]。目前参麦注射液的抗血管生成作用的实验研究层出不穷，但临床研究甚少[12-13]，而且对参麦注射液的使用时间问题的研究几乎没有。本文通过临床实验研究参麦注射液在化疗的不同时间段应用，观察其疗效差别，寻找参麦注射液抗血管生成的最佳治疗时间。

本研究结果证明参麦注射液化疗前用药同比其他组能明显延长患者的总生存期，参麦注射液与化疗同步应用近期可提高患者5年总生存期，但5年后总生存期与其他组比较无明显优势。治疗组与对照组的患者无进展生存期无明显差异。比较四组患者的近期疗效，在改善患者的化疗前后症状方面，化疗前给药组显示出明显的优势，与其他组比较有统计学差异(P<0.05)，化疗前给药能较其他组明显提高患者的生活质量评分，参麦注射液化疗前用药组能明显改善患者治疗前症状。参麦注射液与化疗同步用药比单纯化疗组在改善患者治疗前后症状方面有统计学意义(P<0.05)，但与化疗后用药比较无统计学意义(P>0.05)。研究表明参麦注射液化疗前用药能明显提高疗效，改善生活质量，可能是参麦注射液抗血管生成的最佳用药时间。

参麦注射液联合化疗治疗恶性肿瘤在减轻化疗不良反应，改善临床症状、提高生活质量、提高免疫功能、保护骨髓等方面有较好临床效果[14-16]。本研究采用参麦注射液联合FOLFOX4化疗方案，观察该治疗手段对直结肠癌患者的疗效、生活质量以及化疗毒副反应的影响，探讨参麦注射液在肿瘤抗血管生成作用以及对化疗药物的增敏作用。研究结果表明参麦注射液化疗前用药可以显著提高疗效，提高患者生活质量及总生存期。化疗前给药可能是参麦注射液的抗血管生成最佳治疗时间，确切机制仍需进一步探讨和研究。

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(收稿2014-08-12；修回2014-09-11)

*南京市医药卫生科研项目(YKK10210)

结直肠肿瘤/中西医结合疗法 化学疗法，辅助 参麦注射液/治疗应用

R735.3

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.01.001

△通讯作者