气相色谱法测定三种药品包材残留溶剂含量

李丹丹 鲍先杰 林宏英 汪文琪 张志千 孙毅坤

(北京中医药大学，北京，100102)

气相色谱法测定三种药品包材残留溶剂含量

李丹丹 鲍先杰 林宏英 汪文琪 张志千 孙毅坤

(北京中医药大学，北京，100102)

目的：建立药品包材中残留溶剂的含量测定方法。方法：色谱柱为DM-WA(30 mm×0.25 mm×0.25 μm)；程序升温，30 ℃保持10 min，以10 ℃/min上升至90 ℃，保持2 min，以90 ℃/min上升至160 ℃，保持5 min；进样口温度160 ℃；氢焰离子化检测器，温度220 ℃；以正己烷为内标定量。结果：丙酮、乙酸乙酯、丁酮、异丙醇、苯、甲苯的回归方程分别为Y=3.5638X+0.0120，Y=3.6619X+0.0099，Y=4.9390X+0.0104，Y=3.7315X+0.0042，Y=10.112X+0.0291，Y=10.258X+0.0370。蒙脱石散包材残留溶剂为甲苯，平均回收为97.2%，RSD=1.41%。结论：该方法准确、重现性好、灵敏度高，可用于药品包材残留溶剂的含量测定。

药品包装；残留溶剂；气相色谱法

药品的质量安全直接影响国民健康，包装作为药品的重要组成部分，在产品出厂后的质量保护方面扮演重要角色。药品包装在生产过程中的印刷、复合、涂布工序中使用了大量的有机溶剂，如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丁酮、乙酸丁酯、乙醇、异丙醇等。这些溶剂或多或少地残留在包装材料中，若含有较高溶剂残留的包装材料用来包装药品，将会危害人们的身体健康，如乙酸乙酯有麻醉作用，刺激眼睛和黏膜[1]。苯危及血液及造血器官，易引起白血病及败血症等疾病。尤其是对孕妇的危害极为严重，对人体有致癌作用。丙酮对中枢神经系统的抑制、麻醉作用，高浓度接触出现肝、肾和胰腺的损害[2]。因此必须对溶剂残留量进行检测。自国家食品药品监督管理局成立以来，我国在逐渐规范直接接触药品的包装材料和容器的监督管理。2000年至今，已出台多部相关法律法规文件[3-5]，其中在2004年颁布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》中[5]，强化了药包材注册管理中标准、检验、申报等方面的工作，促进了包材质量的提高。药包材残留溶剂的控制是其一项重要检测方面。目前，对药包材残留溶剂的测定主要采用气相色谱法。气相色谱法包括3类：直接进样气相色谱法、顶空进样气相色谱法和固相萃取气相色谱法[6]。其中，《药品包装用复合膜通则》中使用的是顶空进样气相色谱法。查阅文献，对于药品包材残留溶剂的报道较少，对于食品包材品残留溶剂的研究[7-9]和药品残留溶剂的研究[10-15]相对较多，采用的方法大都是顶空进样的方式。人们在重视药品安全的同时，却忽视了药品包材的安全性。所以为了加强人们药品包材安全性意识，同时为了拓宽残留溶剂测定方法。我们以袋包材为例，研究直接进样气相色谱法测定药品残留溶剂的适用性。本实验针对药品袋包装中可能残留的6种溶剂丙酮、丁酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、异丙醇进行气相色谱分析。同时对三种药品袋包材进行溶剂残留含量测定，建立了一种快速、简便的药品包材残留溶剂的检测手段，以用于测定其含量。

1 仪器与试剂

1.1 仪器 GC7980A色谱仪(美国安捷伦公司)；DM-WAX 30 m×0.25 mm×0.25 um毛细管色谱柱(迪马公司)；万分之一天平(北京赛多利斯科学有限公司)

1.2 试剂 蒙脱石散(国药准字H20000690，博福-益普生(天津)制药有限公司，批号F19690)，板蓝根颗粒(国药准字Z44023485，广州白云山和记黄埔中药有限公司，批号C3F102)，复方氨酚烷胺颗粒(国药准字H20067258，葵花药业集团(衡水)得菲尔有限公司，批号111217)，以上三种药品均购于北京同仁堂润丰药店。苯、甲苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、异丙醇、正己烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，分析纯(北京化工厂)。

2 方法与结果

2.1 气相色谱条件 色谱柱：DM-WAX 30 mm×0.25 mm×0.25 μm；进样口参数：温度160 ℃，进样量1 μL，分流比5∶1；检测器参数：检测器FID，温度220 ℃；载气：氮气流速：0.4 mL/min；氢气流速：30 mL/min；空气流速：400 mL/min；柱温箱参数：程序升温法，30 ℃保持10 min，以10 ℃/min上升至90 ℃，保持2 min，以90 ℃/min上升至160 ℃，保持5 min。

2.2 溶液的制备

2.2.1 混合标准溶液的制备 准确量取丙酮、丁酮、异丙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯5 μL，置于25 mL容量瓶中，用DMF(N-N二甲基甲酰胺)定容至刻度，摇匀，制成混合标准溶液(丙酮0.031 38 mg/mL、丁酮0.032 2 mg/mL、异丙醇0.031 5 mg/mL、乙酸乙酯0.035 9 mg/mL、苯0.035 1 mg/mL、甲苯0.034 6 mg/mL)。

2.2.2 供试品溶液的制备 取蒙脱石散、板蓝根颗粒、复方氨酚烷胺颗粒包材各2 g，精密称定，置圆底烧瓶中，精密加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)30 mL，称重，180 ℃回流30 min，放冷，补重，过滤。制成供试品溶液。

2.2.3 内标溶液的制备 精密吸取正己烷16 μL置10 mL容量瓶中，用DMF(N，N-二甲基甲酰胺)定容至刻度，摇匀，准确吸取1 mL置10 mL容量瓶中，用DMF(N，N-二甲基甲酰胺)定容至刻度，摇匀，制成内标溶液。

2.3 线性关系考察 分别精密量取2.2.1项下配制的混合标准溶液0.5、1、2、4、8 mL，置于10 mL容量瓶中，加入内标物正己烷溶液1 mL(0.16 μL/mL)，用DMF(N，N-二甲基甲酰胺)定容至刻度，摇匀，滤过，按2.1色谱条件分析，测定峰面积。以对照品的进样浓度为横坐标，对照品与内标物峰面积之比为纵坐标，绘制标准曲线，进行线性分析，结果见表1。

表1 线性关系考察

2.4 检测限与定量限 将混合标准溶液用DMF逐级稀释，按2.1项下色谱条件测定。信噪比为3时的进样浓度为检测限，信噪比为10时的进样浓度为定量限，结果见表2。

表2 检测限与定量限

2.5 精密度试验 精密量取混合标样4 mL置10 mL容量瓶中，精密加入内标物正己烷1 mL(0.16 μL/mL)，DMF定容，摇匀，滤过。按2.1项下色谱条件重复进样6次。求得丙酮、乙酸乙酯、丁酮、异丙醇、苯、甲苯与内标物峰面积之比的RSD分别为1.59%、1.68%、1.75%、1.41%、1.87%、0.93%(n=6)，结果表明，精密度良好。

2.6 重复性试验 精密称取同一批号蒙脱石散包材6份，每份2 g，按2.2.2提取条件制备。取1 mL置10 mL容量瓶中，分别加内标物正己烷溶液1 mL(0.16 μL/mL)，定容，摇匀，滤过。按2.1项下色谱条件测定。求得RSD为2.53%。结果表明，该测定方法重复性良好。

2.7 稳定性试验 精密称取蒙脱石散(国药准字H20000690，批号F19690)包材2 g，按2.2.2提取条件制备。取1 mL置10 mL容量瓶中，精密加入内标物正己烷1 mL(0.16 μL/mL)，定容，摇匀，滤过。按2.1项下色谱条件分别于0、2、4、6、8、12、24 h进样1 μL。甲苯峰与内标峰面积比的RSD为2.14%。结果表明供试品溶液在24 h内基本稳定。

图1 混合标准溶液色谱图

注：1.正己烷；2.丙酮；3.乙酸乙酯；4.丁酮；5.异丙醇；6.苯；7.甲苯

图2 复方氨酚烷胺颗粒外包材色谱图

图3 样品板蓝根颗粒外包材色谱图

图4 样品蒙脱石散外包材色谱图

2.8 回收率试验 采用加样回收法。精密称取已测定残留溶剂含量的蒙脱石散包材样品6份，每份1 g，分别精密加入1 mL甲苯对照品溶液(0.08 μL/mL)，按2.2.2供试品溶液的制备方法制备，取1 mL置10 mL容量瓶中，精密加入正己烷溶液1 mL(0.16 μL/mL)，定容，摇匀，滤过。按2.1项下色谱条件测定，按下式计算回收率，结果甲苯平均回收率为97.2%，RSD(%)=1.41。

2.9 含量测定 取2.2.2项下供试品溶液各1 mL，置10 mL容量瓶中，精密加入内标正己烷溶液1 mL(0.16 μL/mL)，DMF定容，摇匀，滤过，按2.1项下色谱条件进样。结果见图1-图4及表3。

表3 样品中残留溶剂测定结果(%，n=2)

除蒙脱石散外包材(国药准字H20000690，批号F19690)外，板蓝根颗粒外包材(国药准字Z44023485，批号C3F102)，复方氨酚烷胺颗粒外包材(国药准字H20067258，批号111217)均未检测到残留溶剂。

3 讨论

本实验通过设计三因素三水平正交实验，考察了在不同提取温度、提取时间、提取溶剂用量时的提取效率，通过分析，最终确立了最优提取方法，即于180 ℃，DMF30 mL加热回流40 min，并在此基础进一步展开了对药品包材残留溶剂的含量测定。在实验过程中，曾摸索了柱温220 ℃、180 ℃、150 ℃、80 ℃及不同的程序升温方式，氮气也尝试了1 mL/min,0.8 mL/min，0.4 mL/min不同的流速，最终在程序升温的方式为：30 ℃保持10 min，以10 ℃/min上升至90 ℃，保持2 min，以90 ℃/min上升至160 ℃，保持5 min；流速为0.4 mL/min的条件下，各个物质的取得良好分离。本文为食品药品袋包材的残留溶剂检测提供了一种简便有效的方法，具有一定实用价值。

目前对于残留溶剂的含量测定大都采用顶空进样的方法，该方法仪器较复杂，对样品的前处理有特殊的要求。而直接进样法克服了该缺点，对于样品前处理只要找到合适的溶剂提取即可。直接进样采用内标计算法，提高了结果的准确性和重现性。6个待测物质与内标在20 min内即完成了检测，快速方便。

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(2014-07-25收稿 责任编辑：张文婷)

Determination of Residual Solvents in Three Kinds of Pharmaceutical Packaging Materials with Gas Chromatography

Li Dandan,Bo Xianjie,Lin Hongying,Wang Wenqi,Zhang Zhiqian,Sun Yikun

(BeijngUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China)

Objective: To establish a standard method for the determination of residual solvents in pharmaceutical packaging materials.Methods: Gas chromatography was performed with chromatographic column of DM - WAX (30 mm×0.25 mm×0.25 μm) and the temperatures of injection port and hydrogen flame ionization detector were set at 160 ℃ and 220 ℃ respectively.Temperature programme: the column temperature rose to 30 ℃ and hold for 10 mins; rose by 10 ℃ per minute from 30 ℃ to 90 ℃,and hold for 2 minutes,then by 90 ℃ per minute to 160 ℃ and hold for 5 minutes.n-hexane was the internal standard when determinating the content of residual solvents in different pharmaceutical packaging materials.Results: Acetone,ethyl acetate,butanone,isopropyl alcohol,benzene,toluene regression equations were Y=3.5638X+0.0120，Y=3.6619X+0.0099，Y=4.9390X+0.0104，Y=3.7315X+0.0042，Y=10.112X+0.0291，Y=10.258X+0.0370 respectively.The residual solvents in Montmorillonite powder packaging material is toluene,the average recovery is 97.2%，RSD=1.41%.Conclusion: The method is accurate,reproducible,high sensitivity,and can be used for the determination of residual solvents in pharmaceutical packaging materials.

Pharmaceutical packaging materials; Solvent residual; Gas chromatography

国家自然科学基金项目(编号:53703407)

李丹丹(1987—)，女，北京中医药大学在读研究生，研究方向：中药质量控制，E-mail：lidd5130@163.com

孙毅坤(1965—)，男，博士，教授，研究生导师，研究方向：中药质量控制，E-mail：sunyik@163.com，Tel：010-84738619

R284.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.04.030