呼出气一氧化氮浓度在婴幼儿喘息性疾病中的意义

曾彩霞，孙中厚，安百梅，郑晓静，武 帆

（潍坊医学院，山东潍坊261031）

呼出气一氧化氮浓度在婴幼儿喘息性疾病中的意义

曾彩霞，孙中厚，安百梅，郑晓静，武 帆

（潍坊医学院，山东潍坊261031）

目的通过探讨呼出气一氧化氮（FeNO）水平、分泌型免疫球蛋白E（sIgE）、外周血嗜酸性粒细胞（EOS）和第1秒用力肺活量占预计值百分比（FEV1%）的相关性，以观察婴幼儿喘息患儿是否存在肺通气功能障碍和气道慢性炎性反应，以期深入了解婴幼儿喘息与哮喘之间的相关性。方法选择2014年1～10月该院儿科病房住院的年龄4～5岁同期住院确诊为婴幼儿喘息患儿共123例，其中确诊为婴幼儿哮喘的82例为哮喘组，支气管肺炎41例为肺炎组，另选择择期手术患儿40例为对照组。对哮喘组再分为急性期（治疗前）、缓解期（治疗12周后），分别测定各组FeNO、EOS、sIgE及FEV1%水平，并进行统计学分析。结果（1）哮喘组急性期FeNO[（55.42±6.12）×10-9mmol/L]、EOS[（2.48±0.41）×109L-1]、sIgE[（17.25±0.93）U/mL]分别高于哮喘组缓解期[（22.33±1.29）×10-9mmol/L、（0.61±0.12）×109L-1、（1.45±0.61）U/mL]、肺炎组[（10.76±0.49）×10-9mmol/L、（0.09±0.05）×109L-1、（0.14±0.17）U/mL]和对照组[（10.74±0.46）×10-9mmol/L、（0.09±0.07）×109L-1、（0.17±0.11）U/mL]；FEV1%[（70.41±2.91）%]低于哮喘组缓解期[（91.30±1.84）%]、肺炎组[（90.66±1.25）%]和对照组[（92.08± 1.05）%]，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（2）哮喘组缓解期FeNO、EOS水平及sIgE仍高于肺炎组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而两组FEV1%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（3）哮喘组缓解期FeNO、EOS水平及sIgE仍高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而两组FEV1%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（4）肺炎组FeNO、EOS、sIgE及FEV1%与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（5）哮喘患儿FeNO水平与EOS、sIgE呈正相关（r=0.71，P＜0.05），FeNO水平与FEV1%、EOS与FEV1%、sIgE与FEV1%均无明显相关性（r=-0.14、-0.06、-0.09，P＞0.05）。结论哮喘患儿的FeNO水平可反映哮喘气道嗜酸性粒细胞性炎症，且敏感性较sIgE和EOS更高。哮喘患儿中FeNO水平与sIgE、EOS有很好的相关性。FeNO、sIgE及EOS可用于协助鉴别过敏性炎症和普通感染，评估哮喘病情及调整治疗方案。

哮喘； 肺炎； 一氧化氮； 嗜酸细胞； 变应原； 呼吸功能试验； 儿童

婴幼儿喘息是一种异质性疾病，病因多样，可分为婴幼儿暂时性、非过敏性持续性及过敏性持续性喘息（即支气管哮喘）。因婴幼儿喘息发作有着不同的病因，故其多因素原因是诱发婴幼儿喘息的重要因素，而支气管哮喘是其中一个重要的原因，且其发病率有逐年上升的趋势。支气管哮喘是由多种炎症细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞）和细胞组分参与的气道慢性炎性疾病[1]。在支气管镜下取支气管灌洗液和支气管内膜活检是检测、评估气道炎症的“金标准”，因为有创且花费高使其很难成为常用的检测方法。肺功能检查是目前临床上常用的评价哮喘控制情况的主要方法，尤其是第1秒用力肺活量占预计值百分比（FEV1%），常作为哮喘疗效研究的重要指标，但在诸多研究中并未发现肺功能与气道炎症之间存在一定的相关性[2]。近年来，随着对哮喘的深入研究，已找到一种简便、无创且特异性高的检测哮喘气道炎症的方法。有研究证实，内源性一氧化氮的产生与典型哮喘的慢性气道炎症关系密切，同时发现呼出气一氧化氮（FeNO）水平能反映嗜酸性粒细胞性气道炎症及气道高反应性[3-5]，因而成为一种重要的哮喘炎症标志物。婴幼儿喘息虽是常见的临床综合征，并严重危害婴幼儿的健康，但缺乏明确的诊断标准。故本研究旨在了解婴幼儿哮喘、支气管肺炎两组患儿在治疗前后FeNO、外周血嗜酸性粒细胞（EOS）、分泌型免疫球蛋白E（sIgE）和FEV1%水平变化情况，探讨测定上述指标在婴幼儿喘息性疾病诊断中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1～10月于潍坊医学院附属医院儿科病房住院的123例患儿为研究对象。纳入标准：年龄4～5岁；12 h内未吸入支气管舒张剂；24 h内未用茶碱类及β2受体激动剂类药物；24 h内未使用激素类药物。排除标准：早产儿及患有心血管疾病、支气管肺发育不良、胸廓畸形及其他影响肺功能疾病的患儿。

1.1.1 哮喘组 123例患儿中被确诊为哮喘的82例患儿为哮喘组，临床及胸部X射线检查除外肺炎；其中男53例，女29例；年龄4～5岁，平均（4.49±0.23）岁；诊断标准均符合中华医学会呼吸学会制订的支气管哮喘防治指南标准[6]。对哮喘组再分为急性期（治疗前）、缓解期（治疗12周后）。

1.1.2 肺炎组 123例患儿中被确诊为支气管肺炎41例为肺炎组，其中男21例，女20例；年龄4～5岁，平均（4.47±0.22）岁；符合《儿科学》支气管肺炎诊断标准[7]。肺炎组所有患者均为非特应性体质，无过敏性鼻炎及湿疹等病史，近2周内无糖皮质激素使用及被动吸烟史。

1.1.3 对照组 选择同期入院非心胸疾病外科择期手术患儿（包皮过长、腹股沟疝等）40例为对照组，无呼吸道疾病或其他可能影响肺功能疾病，其中男29例，女11例；年龄4～5岁，平均（4.45±0.21）岁。哮喘组、肺炎组及对照组患儿年龄、性别构成比等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 对每例患儿的临床表现、诊断、治疗情况、个人过敏史及家族史、联系方式等相关情况详细记录，并对哮喘组、肺炎组及对照组逐例分别完成FeNO、EOS、sIgE和FEV1%测定并记录。

1.2.1 FeNO测定 采用尚沃医疗电子SV～02进行FeNO检测。测定方法严格按照测试指南[8]的要求，患儿取端坐位，平静呼吸后，吸入不含NO（NO＜5×10-9mmol/L）的气体达肺总量后，立即以50 mL/s的流速呼气，时间为6～10 s。所有患儿FeNO测定均在肺功能检查之前。

1.2.2 FEV1%测定 采用德国耶格公司生产的肺功能仪（Type MasterScreen PAED）重复检测肺功能参数3次，每次间隔15 min，取其最佳值作为测定FEV1%的最后数据。

1.2.3 EOS测定 抽取外周静脉血2 mL，采用全自动血细胞分析仪查血常规，按常规法计外周静脉血嗜酸性粒细胞绝对数。

1.2.4 sIgE检测 抽取外周静脉血2.5 mL，采用免疫印迹方法，与过敏原检测仪（过敏原诊断试剂盒由领检科技有限公司提供）配合使用，半定量检测人血清中过敏原sIgE。根据定量检测血清中过敏原的sIgE来判定反应级别，0级：无（0.00～0.34 U/mL）；1级：低（0.35～0.69 U/mL）；2级：增加（0.70～3.49 U/mL）；3级：显著增加（3.50～17.49U/mL）；4级：高（17.50～49.99 U/mL）；5级：较高（50.00～100.00 U/mL）；6级：极高（＞100.00 U/mL）。试验前3 d停用抗组胺药及全身糖皮质激素。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的结果以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法，两变量之间的相关性采用Pearson直线相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组FeNO、EOS、sIgE及FEV1%水平比较 哮喘组急性期FeNO、EOS、sIgE水平分别高于肺炎组和对照组，FEV1%水平低于肺炎组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；缓解期FeNO、EOS水平及sIgE仍高于肺炎组、对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），FEV1%水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；肺炎组FeNO、EOS、sIgE及FEV1%水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组FeNO、EOS、sIgE及FEV1%水平比较（±s）

表1 各组FeNO、EOS、sIgE及FEV1%水平比较（±s）

注：-表示无此项；与哮喘组缓解期、肺炎组及对照组比较，aP＜0.05；与肺炎组、对照组比较，bP＜0.05。

组别n FeNO（×10-9mmol/L）FEV1%（%）EOS（×109L-1）sIgE（U/mL）哮喘组急性期哮喘组缓解期肺炎组对照组82 82 41 40 F P --55.42±6.12a22.33±1.29b10.76±0.49 10.74±0.46 173.844＜0.05 70.41±2.91a91.30±1.84 90.66±1.25 91.30±1.84 106.926＜0.05 2.48±0.41a0.61±0.12b0.09±0.05 0.09±0.07 123.102＜0.05 17.25±0.93a1.45±0.61b0.14±0.17 0.17±0.11 122.147＜0.05

2.2 相关分析 哮喘患儿FeNO水平与EOS、sIgE呈正相关（r=0.71，P＜0.05），FeNO水平与FEV1%、EOS与FEV1%、sIgE与FEV1%均无明显相关性（r=-0.14、-0.06、-0.09，P＞0.05）。

3 讨 论

NO由呼吸道中多种细胞内的一氧化氮合酶（NOS）催化生成，是一种具有多种重要调控功能的介质，并能出现在人体呼出的气体中。FeNO是气道炎症过程中的信号转导分子，与诱导痰、支气管肺泡灌洗液及难治性哮喘儿童气道活检中的气道嗜酸性粒细胞水平呈正相关[9]，能较好地反映哮喘气道嗜酸性粒细胞性炎症的变化，目前为儿童哮喘评价指标中常用的非侵入性检查方法。本研究发现，哮喘组（包括急性期和缓解期）FeNO水平均高于肺炎组和对照组，急性期更高，这与以往国内研究结果[10]相似，提示FeNO水平和气道炎症的严重程度有很好的相关性，在经过抗炎药物规范治疗后，患儿气道炎症可得到改善，同时其FeNO水平也可较前显著下降。这些结果表明，FeNO测定结果可评估哮喘的状况，定期检测FeNO水平将有助于评定气道炎症情况和指导治疗。

肺功能测定（尤其是FEV1%）有助于确诊哮喘，是目前临床上常用的评价哮喘病情和分期的指标，其主要反映小气道的通气功能和哮喘发作时的严重程度。在哮喘急性期肺功能降低，而在缓解期肺功能多趋于正常。本研究中哮喘组急性期FEV1%水平较其他各组均明显降低，而与哮喘缓解期、肺炎组及对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），说明FEV1%并不能体现哮喘缓解期仍存在气道炎症，故气道炎症与肺功能测定之间无明显相关性。由于FEV1%反映的是小气道的痉挛程度，而FeNO反映的是气道炎症情况，说明发作的严重程度并不一定和气道炎症的严重程度相平行，这与Paro-Heitor等[11]哮喘严重程度与FEV1%之间无明显相关性的研究结果相似。

EOS具有吞噬、释放颗粒蛋白及各种细胞因子的功能，能合成和分泌主碱基蛋白（MBP）、EOS阳离子蛋白（ECP）及EOS过氧化酶（EPC）等物质，这些物质可直接损伤气道的上皮和肺组织，引起气道的上皮剥离和高反应性，其中以ECP最为重要，被看做是EOS活化的特异性标志。本研究发现，哮喘组急性期EOS水平显著高于缓解期，同时缓解期EOS水平仍高于肺炎组和对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。Zietkowski等[12]研究证实，哮喘患者ENO与诱导痰、支气管肺泡灌洗液及支气管内膜活检等检查中的嗜酸性粒细胞计数呈正相关。提示哮喘炎症持续存在，故嗜酸性粒细胞可作为协助诊断哮喘的指标。同时也表明在哮喘缓解期定期检测外周血EOS水平可协助评估哮喘病情。

近20年来，随着工业的迅猛发展，哮喘的发病率也成倍上升，故环境因素的变化所引起的过敏反应是其主要原因[13]。儿童哮喘常在婴幼儿时期发病，且3岁以内的喘息患儿发展为持续性哮喘的首要危险因素之一是吸入过敏原，其次是食物过敏[14]。在本研究中哮喘组急性期和缓解期，其sIgE均较肺炎组和对照组高，并差异有统计学意义（P＜0.05）。Li等[15]的研究表明变应原是引发哮喘的重要因素，通过测定sIgE水平可直接或间接反映机体对特异性变应原的敏感程度，了解患儿是否存在过敏因素及对其敏感程度，这对预防变应原诱发哮喘、合理应用药物控制治疗及特异性免疫疗法具有重要意义，故过敏原检测也可作为协助诊断哮喘的指标。年幼儿因免疫系统尚未发育完善，以及对环境中的变应原接触所产生的负荷强度也有所不同，故也可在其规范治疗3个月后（哮喘缓解期）定期检测sIgE水平来协助评估哮喘病情。

婴幼儿喘息是一个病因复杂且临床表现相近的临床综合征，在其不同年龄、不同临床表现的状况下，需认真找寻病因，这对评估其治疗前后临床症状的变化十分重要。支气管哮喘作为其中一个重要原因，其发病率呈逐年上升趋势，在目前的检查方法中，肺功能、气道无创性、过敏原及外周血嗜酸性粒细胞检测是其比较常用的，但临床上应正确看待以上检测方法。首先，肺功能是目前临床上评价哮喘病情和分期的常用指标（哮喘急性期），但在缓解期，轻、中度急性期其FEV1%水平与健康儿童相比并没有明显差异[16]，故肺功能检测并不能为缓解期和轻、中度急性期患儿的治疗提供更多有用之处。其次，无论在哮喘急性期还是缓解期，患儿的气道炎症都是持续存在的，故临床上可参照FeNO来指导哮喘患儿的抗炎治疗并对病情进行评估和调整治疗方案。最后，过敏体质通常都有易于儿童哮喘的诊断，但并非所有哮喘儿童都是过敏体质，且其过敏的严重程度也不一定与哮喘病情的严重程度相平行。在本研究中还可发现，随着sIgE和EOS的上升FeNO水平也有所升高，此时需考虑到患儿是特异性体质的这一重要因素。若单纯依靠FeNO来指导有症状而非特异性体质的哮喘患儿的抗炎治疗，当FeNO已降至正常便调整治疗方案有可能导致治疗不足；而对于存在明显特异性体质而临床已无症状的哮喘患儿，若一味追求FeNO的达标则可能导致治疗过度，故对哮喘的治疗需注重个体化原则并密切结合临床。

总之，sIgE和EOS水平可反映哮喘患儿的体质，FEV1%可反应气道功能，大多数哮喘患儿的FeNO水平增高，故其可反映哮喘气道嗜酸性粒细胞性炎症，且敏感性较sIgE和EOS更高。哮喘患者中FeNO与sIgE、EOS有很好的相关性。肺炎组各项指标均不高，故临床上可以用FeNO、sIgE及EOS来协助鉴别过敏性炎症和普通感染。哮喘缓解期气道炎症仍存在，仍需抗炎治疗，并可通过FeNO、sIgE和EOS来评估哮喘病情及调整治疗方案。

[1]Frieri M.Asthma concepts in the new millennium：update in asthma pathophysiology[J].Allergy Asthma Proc，2005，26（2）：83-88.

[2]Delgado-Corcoran C，Kissoon N，Murphy SP，et al.Exhaled nitric oxide reflects asthma severity and asthma control[J].Pediatr Crit Care Med，2004，5（1）：48-52.

[3]Lex C，Ferreira F，Zacharasiewicz A，et al.Airway eosinophilia in children with severe asthma：predictive values of noninvasive tests[J].Am J Respir Crit Care Med，2006，174（12）：1286-1291.

[4]Smith AD，Cowan JO，Brassett KP，et al.Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treament in chronic asthma[J].N Engl J Med，2005，352（21）：2163-2173.

[5]Reddel HK，Taylor DR，Bateman ED，et al.An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement：asthma control andexacerbations：standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice[J].Am J Respir Crit Care Med，2009，180（1）：59-99.

[6]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）[J].中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185.

[7]沈晓明，王卫平.儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：273.

[8]American Thoracic Society；European Respiratory Society.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，171（8）：912-930.

[9]Schleich FN，Seidel L，Sele J，et al.Exhaled nitric oxide thresholds associated with a sputum eosinophil count≥3%in a cohort of unselected patients with asthma[J].Thorax，2010，65（12）：1039-1044.

[10]刘传合.正确认识呼出气一氧化氮对哮喘诊断与管理的临床价值[J].中华儿科杂志，2011，49（10）：755-756.

[11]Paro-Heitor ML，Bussamra MH，Saraiva-Romanholo BM，et al.Exhaled nitric oxide for monitoring childhood asthma inflammation compared to sputum analysis，seruminterleukins and pulmonary function[J].Pediatr Pulmonol，2008，43（2）：134-141.

[12]Zietkowski Z，Bodzenta-Lukaszvk A，Tomasiak MM，et al.Comparison of exhaled nitric oxide measurement with conventional tests insteroid-naive asthma patients[J].J Investig Allergol Clin Immunol，2006，16（4）：239-246.

[13]中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘的诊断和防治指南[J].中华儿科杂志，2008，46（10）：745-753.

[14]刘恩梅，杨锡强.小儿哮喘免疫学发病机制进展[J].实用儿科临床杂志，2004，19（12）：1103-1104.

[15]Li J，Sun B，Huang Y，et al.China Alliance of Research on Respiratory Allergic Disease（CARRAD），A multicenter study assessing the prevalence of sensitizations in patients with asthma and/or rhinitis in China[J].Allergy，2009，64（7）：1083-1092.

[16]邓力，何春卉.肺功能检查与儿童哮喘[J].实用儿科临床杂志，2008，23（16）：1233-1236.

The significance of exhaled nitric oxide concentration in infants and young children with asthmatic diseases

ZengCaixia，Sun Zhonghou，An Baimei，Zheng Xiaojing，Wu Fan
（The Affiliated Hospital of Weifang Medical University，Weifang，Shandong 261031，China）

ObjectiveTo observe whether the children patients exist lung ventilation dysfunction and chronic airway inflammation and investigate the correlation between the infant asthma and asthma by fractional exhaled nitric oxide（FeNO）concentrations，secretory immanoglobulinE（sIgE），peripheral blood eosinophils（EOS）and pulmonary function test（FEV1%）.MethodsA total of 123 children patients confirmed as infant asthma aged 4-5 years old in the ward of department of pediatrics of this hospital from January to October in 2014 were selected including the asthma group with 82 cases diagnosed as infant asthma，the pneumonia group with 41 cases as bronchial pneumonia and the control group with 40 healthy cases，in which，the asthma group was divided into the acute stage（before the treatment），the remission stage（after the treatment for 12 weeks）.FeNO，EOS，sIgE and FEV1%of each group were measured finally and then the figures were statistically analyzed.Results（1）FeNO（55.42± 6.12）×10-9mmol/L，EOS（2.48±0.41）×109L-1，sIgE（17.25±0.93）U/mL of the asthma group in the acute period were higher than those of the remission period[（22.33±1.29）×10-9mmol/L，（0.61±0.12）×109L-1，（1.45±0.61）U/mL，the pneumonia group[（10.76± 0.49）×10-9mmol/L，（0.09±0.05）×109L-1，（0.14±0.17）U/mL]and the control group[（10.74±0.46）×10-9mmol/L，（0.09±0.07）×109L-1，（0.17±0.11）U/mL].FEV1%level（70.41±2.91）%was lower than the remission group（91.30±1.84）%，the pneumonia group（90.66± 1.25）%and the control group（92.08±1.05）%，all of which had statistical significance in difference（P＜0.05）.（2）FeNO，EOS and sIgE levels of the asthma group at the remission stage were still higher than those of the pneumonia group，and the difference had statistical significance（P＜0.05）.But the difference of FEV1%concentration between the two groups was not statistically significant（P＞0.05）.（3）FeNO，EOS and sIgE levels of the asthma group at the remission stage were still higher than those of the control group，the difference were statistically significant（P＜0.05），while the difference of FEV1%concentration between the two groups was not statistically significant（P＞0.05）.（4）The pneumonia group had no statistical significance in FeNO，EOS，sIgE and FEV1% concentration compared with control group（P＞0.05）.（5）FeNO level of children patients with asthma was positively correlated with the EOS，sIgE（r=0.71，P＜0.05），FeNO concentration，EOS and sIgE showed no significant correlation with FEV1%（r=-0.14，-0.06，-0.09，P＞0.05）.ConclusionsThe FeNO concentration of children patients with asthma may reflect the eosinophil inflammationof asthma airway，whose sensitivity is higher than sIgE and EOS.For patients with asthma，FeNO has a good correlation with sIgE and EOS.FeNO，sIgE and EOS may be applied to help identify allergic inflammation and common infections，assessing asthma condition and adjusting the treatment schedule.

Asthma； Pneumonia； Nitric oxide； Eosinophils； Allergens； Respiratory function tests； Child

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.08.003

：A

：1009-5519（2015）08-1127-04

2014-11-02）

曾彩霞（1987-），女，湖南长沙人，在读硕士研究生，主要从事小儿呼吸系统疾病及危重病方面的研究；E-mail：18763681129@sina.cn。

孙中厚（E-mail：szh65@sina.com）。