补肾中药在移植排斥反应中的应用研究概况

南如连

（广州中医药大学第二临床医学院2013级硕士研究生，广东广州 510405）

器官移植虽然已成为临床上治疗多种器官功能衰竭疾病的重要途径，但移植排斥反应仍然是影响移植物存活的主要因素之一，故移植术的成败在很大程度上取决于移植排斥反应的防治。免疫抑制剂可降低移植排斥反应的发生，但毒副作用明显，不宜长期使用，且该类药物特异性低，对正常的免疫功能具有抑制作用，此外还存在费用昂贵等问题，患者难以承受。因此，寻求低毒、价廉的中医药抗移植排斥反应疗法至关重要。近年来，补肾中药在抗移植排斥反应方面得到广泛的研究和应用，并取得一定的成果，兹将研究进展综述如下。

1 复方研究

近年来，关于中医复方抗移植排斥反应作用的研究较多，其中尤以补肾安胎法在肾移植排斥中应用的报道最多。其基本方是由安胎补肾药（如杜仲、续断、狗脊、桑寄生、苎麻根等）及益气养血药（如黄芪、党参、当归、生地黄、熟地黄等）组成。其机制是由于妊娠免疫调节与移植免疫机制类似，胚胎对于母体而言属同种半异体移植物，自然流产可能是母体对胚胎的排斥反应。补肾安胎治法可增强母体对胚胎的免疫耐受，从而也应有助于减轻器官移植后的排斥反应［1］。叶朗清等［1］将安胎养血合剂（药物组成:杜仲、续断、狗脊、桑寄生、苎麻根、黄芪、党参、当归、生地黄、熟地黄）应用于肾移植术后患者23例，较未用安胎法治疗的4例患者排斥反应次数减少，且存活率提高，并有3例在术后10、11、33个月均未发生排斥反应，该研究认为补肾安胎药物通过调节机体免疫功能而发挥作用。在动物实验研究方面，王巍等［2］研究中药安胎养血合剂（药物组成:生地黄、玄参、益母草、黄芩、杜仲、续断、狗脊、丹参、川芎、当归、甘草）可通过抑制移植肾细胞凋亡的机制对大鼠肾移植急性排斥反应发挥免疫抑制作用，从而延长移植大鼠的存活时间。孙德光等［3］研究中药养血合剂（药物组成:生地黄、玄参、益母草、黄芩、杜仲、续断、狗脊、丹参、川芎、当归、甘草）除对大鼠急性排斥反应有一定的抑制作用外，与环孢素A具有协同作用。此外，叶任高教授认为肾移植急性排斥反应中医辨证多为气阴两虚型，治以益气养阴，安胎固胎，方用叶氏家传保胎方（药物组成:杜仲、桑寄生、丹参、当归、党参、续断、赤芍药）配合六味地黄汤合四君子汤，明显提高了患者的存活率。肾移植慢性排斥反应的中药治疗则以活血化瘀为主，用补阳还五汤治疗，但仍需配合应用安胎法，可明显减轻排斥反应［4］。唐丽丽等［5］研究由菟丝子、桑寄生、续断、阿胶等补肾药组成的寿胎丸有助于异体卵巢移植术后大鼠动情周期的恢复，与环孢素A联合应用有明显的协同作用，并能促进移植卵巢的成活，增加其质量和体积，从而起到抗同种异体卵巢移植模型急性排斥反应的作用。王幼萍等［6］研究发现，中药喘可治注射液（主要成分:淫羊藿、巴戟天）可显著延长小鼠异基因皮片移植存活时间，抑制刀豆蛋白A（Con A）诱导T细胞活化标志分子CD69表达，促进CD25表达，喘可治通过升高CD4+、CD25+T细胞水平而发挥免疫抑制效应可能是其作用机制之一。潘汝瑾等［7］采用中药治疗糖尿病患者同种异体胰岛移植术后排斥反应7例，药物组成:党参、黄芪、黄芩、桑寄生、白术、当归、续断、生地黄、甘草等，取健脾益肾、益气养血之义。结果:除1例移植3个胎胰疗效较差外，其余均疗效显著，表明中药可提高机体适应能力。王天保等［8］研究表明，泰山磐石饮（药物组成:人参、白术、当归、白芍药、川芎、黄芪、黄芩、续断、熟地黄、砂仁）可延长小鼠同种异位游离心脏移植的存活时间，且无明显毒副作用，但效果不如西药组（皮质类固醇加硫哇嗦吟）。提出中西药联合应用防治移植排斥反应的效果值得进行深入研究。马东丽等［9］应用中药复方菊花决明散加减（药物组成:菊花、生白芍药、鳖甲、赤芍药、生石决明、蚕砂）治疗高危角膜移植大鼠动物模型的排斥反应，发现该方能明显延长角膜植片的存活时间，且该方主要通过降低CD8来抑制角膜移植免疫排斥反应，同时对自然杀伤细胞也有影响，但其免疫调控机制有待进一步研究。王学等［10］在兔甲状腺移植排斥反应中，运用华西Ⅰ号方（药物组成:桃仁、红花、当归、赤芍药、熟地黄、川芎、丹参、金钱草、甘草等）灌胃给药，对照组予地塞米松灌胃，2组用药后动物血清中的总三碘甲状腺原氨酸（T3）与总甲状腺素（T4）水平接近，均明显高于空白对照组，表明华西Ⅰ号方与地塞米松均可对抗甲状腺移植排斥反应，但地塞米松副作用大。

2 单味药研究

2.1 冬虫夏草冬虫夏草性温，具有补肺益肾、阴阳双补的功效，是名贵中药材，也是研究时间最长，研究成果最多的抗移植排斥反应药物之一。关于冬虫夏草的抗移植排斥反应作用的研究报道主要集中在冬虫夏草类中药对同种皮肤移植、肾脏移植、心脏移植及角膜移植。孟明［11］实验研究表明，冬虫夏草提取物能延长小鼠同种异体移植皮片的存活时间，能增加小鼠脾脏CD8+亚群的细胞数，选择性增强抑制淋巴细胞亚群而发挥其对免疫应答的负反馈调节作用。在肾移植方面，于惠元等［12］将硫唑嘌呤+环孢素A+醋酸泼尼松用于肾移植术后患者17例，治疗组予人工培养的冬虫夏草（Q80）替代硫唑嘌呤治疗17例。结果:1年后，治疗组存活率及移植肾存活率分别为100%、85.7%，对照组分别为100%、83.3%，差异无统计学意义（P＞0.05），提示在肾移植中，Q80可替代硫唑嘌呤作为免疫抑制剂。此外，研究还发现Q80能延长不同品系肾移植大鼠的存活时间，如与环孢素联合应用，其免疫抑制作用更加明显［13］。在心脏移植方面，张肖红等［14］研究发现一定浓度的虫草菌丝培养物（拟青霉）能通过抑制白细胞介素2（IL-2）活性及T淋巴细胞的免疫应答反应，从而抑制心脏移植大鼠排斥反应的发生。此外，拟青霉能抑制植物血凝素（PHA）刺激的T淋巴细胞的增殖转化反应，使T淋细胞对刺激物的免疫应答水平降低。李贵仁等［15］在冬虫夏草用于抗角膜移植排斥反应的应用研究中，建立穿透性异种角膜移植实验模型（鸡→新西兰白兔），以探讨冬虫夏草抗角膜移植排斥作用。结果:对照组8只兔眼角膜植片在观察期内均发生了明显排斥反应，至4周时植片透明率为零，而冬虫夏草组多数植片未出现排斥反应，至4周植片透明率为62.5%，说明冬虫夏草对角膜移植有一定的免疫抑制剂作用。进一步研究表明，冬虫夏草临床用于穿透性角膜移植，植片透明率及排斥反应发生率与对照组（服用激素）比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明冬虫夏草不仅有较强的免疫抑制作用，且与激素联合应用可强化抑制作用［16］。

2.2 山茱萸山茱萸微温不燥，具有补益肝肾、收敛固涩的功效，是近年研究较多的补益药之一。山茱萸中山茱萸总苷是其抗排斥作用的主要成分。赵武述等［17］研究表明，山茱萸总苷能抑制淋巴细胞转化、IL-2产生及IL-2受体表达等，从而发挥免疫抑制作用，并且通过实验证明山茱萸总苷可明显延长同种小鼠耳后皮下心肌移植物的存活时间，且与环孢素A联合应用疗效更为显著。孟晶等［18］研究显示，山茱萸总苷应用于大鼠同种异体穿透性角膜移植，可明显抑制T淋巴细胞的增殖、单向混合淋巴细胞反应、T淋巴细胞活化表达CD分子及IL-2受体的表达。说明山茱萸总苷有抑制机体细胞免疫的功能。吕晓东等［19］运用淋巴细胞增殖反应、混合淋巴细胞反应、溶血空斑实验及流式细胞技术观察山茱萸免疫活性部位F-1C体外应用及口服对正常小鼠免疫反应和脾脏T淋巴细胞亚群的影响。研究表明F-1C具有更加明显的免疫抑制作用，且抑制作用强于山茱萸总苷。并且有研究发现其免疫抑制作用强度可能与其炮制工艺有关，且炮制品抑制作用强度高于山茱萸生品［20］，这为今后进行的相关实验研究提供一些新的研究思路。

2.3 其他其他一些补肾中药如人参、补骨脂、菟丝子、五味子等在移植排斥中的应用也有报道。人参有大补元气之效，其相关的研究主要集中在肾移植前后的应用，目前对其在肾移植前后的应用说法不一。洪用森等［21］将小剂量人参应用于肾移植术后患者，发现单味人参有利于抑制排斥反应的发生，并对逆转排斥反应有一定的作用，其确切机制仍需进一步研究。但苏祥扶［22］研究发现，肾移植前服用人参的患者发生移植排斥反应的几率反而增高，而在移植后应用人参亦无临床意义。这可能与临床使用的人参种类不同有关。在心脏移植方面，樊永平等［23］发现分离后的乳鼠心脏经菟丝子的有效成分EOA-1保存液保存一定时间后，可提高乳鼠心脏移植的存活率，并延长其平均存活天数。庄红明等［24］研究发现，异种小鼠心肌移植术前2 d灌服五仁醇（五味子提取物）后，术后心肌存活时间较0.9%氯化钠注射液组明显延长，并与小剂量免疫抑制剂组（泼尼松+硫唑嘌呤）疗效相近。此外，张永圣等［25］用中药异构补骨脂素加黑光照射，观察其对兔异体皮肤移植后的存活情况以及免疫抑制作用。研究表明服药加黑光照射组较对照组、单服药及单照光组抑制皮片存活时间明显延长（P＜0.01）;组织切片显示，真皮上层小血管周围淋巴细胞数较其他组明显减少，说明移植排斥反应受到抑制，并且只有服药加黑光照射才能起作用。

3 总结与展望

中医学博大精深，临床疗效显著，有关中医药在抗移植排斥反应中作用的研究历史已久，补肾中药是其中不可被忽视的一部分，但仍有许多方面有待于进一步完善发展。如何合理运用中医药基础理论，结合中医整体观念，辨证使用补肾中药，有效地发挥其抗移植排斥反应的作用是今后研究的一大方向。

（指导老师:吴顺杰）

［1］叶朗清，谢桐，徐琴君，等.安胎法对同种肾移植的临床观察［J］.中医杂志，1981，22（3）: 182-183.

［2］王巍，毕旭东，孙德光，等.中药安胎养血合剂对大鼠肾移植急性排斥反应免疫抑制作用的研究［J］.辽宁中医杂志，2007，34 （10）:1482-1484.

［3］孙德光，毕旭东，赵晶，等.中药安胎养血合剂对大鼠肾移植急性排斥反应影响的初步研究［J］.时珍国医国药，2007，18 （3）:517-519.

［4］董兴刚.叶任高教授辨治肾移植排斥反应的临床经验［J］.中医药学报，2003，31（3）:11-12.

［5］唐丽丽，罗颂平.寿胎丸抗大鼠同种异体卵巢移植模型急性排斥反应的研究［J］.中华中医药学刊，2009，27（10）:2098-2101.

［6］王幼萍，陈利国，吴先林.喘可治对小鼠异基因皮片移植影响及细胞机制研究［J］.时珍国医国药，2012，23（10）:2530-2532.

［7］潘汝瑾，汪隽芳.同种异体胰岛移植与中药抗排斥临床观察［J］.中医杂志，1991，32（2）:25 -26.

［8］王天保，张全聚，郑心校，等.中药对小鼠同种异位游离心脏移植存活时间的影响［J］.中西医结合杂志，1985，5（7）:421-422.

［9］马东丽，潘志强，接英，等.菊花决明散加减防治角膜移植排斥反应作用观察［J］.中国中医眼科杂志，2006，16（3）:139-141.

［10］王学，沈文律，谭建三，等.中药复方华西Ⅰ号对兔异品系甲状腺移植排斥反应的影响［J］.华西医科大学学报，1996，27（1）: 49-53.

［11］孟明.冬虫夏草提取物的免疫抑制功能［J］.上海免疫学杂志，1993，13（5）:261-263.

［12］于惠元，管德林，马林林，等.人工培养冬虫夏草（Q80）在肾移植中的临床研究［J］.中华泌尿外科杂志，1991，12（5）:329-331.

［13］管德林，于惠元，贾保祥，等.人工培养冬虫夏草（Q80）在鼠肾移植中的实验研究［J］.中华泌尿外科杂志，1991，12（5）:332 -335.

［14］张肖红，张政，夏穗生，等.虫草类中药对大鼠心脏移植后IL-2活性及T淋巴细胞转化试验的影响［J］.中华实验外科杂志，1994，11（2）:74-75.

［15］李贵仁，万修华，吴强，等.冬虫夏草抗角膜移植排斥反应实验研究的初步报告［J］.中国中医眼科杂志，1995，5（2）:70-73.

［16］李贵仁，张少斌，马传香，等.冬虫夏草抑制穿透性角膜移植排斥反应的临床研究［J］.中国中医眼科杂志，1996，6（1）:12-14.

［17］赵武述，李洁，张玉琴，等.山茱萸总甙抑制免疫的体内效应及其对移植心脏存活的延长［J］.中华微生物学和免疫学杂志，1995，15（5）:325-327.

［18］孟晶，唐仕波，李辰，等.山茱萸总甙对大鼠角膜移植排斥反应免疫抑制作用机制研究［J］.中国病理生理杂志，2005，21（5）: 927-930.

［19］吕晓东，杨胜，齐春会，等.山茱萸免疫活性部位F-1C的免疫抑制作用［J］.中国天然药物，2004，2（1）:50-54.

［20］余宗亮，丁霞，蔡宝昌，等.山茱萸炮制前后对小鼠免疫功能的影响［J］.中医药学刊，2006，24 （8）:1145-1446.

［21］洪用森，吴宝森，朱伯伟，等.中药应用于肾移植排异反应的初步探讨［J］.中西医结合杂志，1987，7（5）:278-279，250.

［22］苏祥扶.肾脏移植中应用人参的初步观察［J］.江苏中医，1986，（9）:14-15.

［23］樊永平，施雷筠，黄承荣，等.菟丝子有效成分EOA-1对乳鼠心脏体外保存及耳后移植存活情况的影响［J］.北京中医药大学学报，1996，19（6）:65-66.

［24］庄红明，秦泽莲，王慧，等.五仁醇延长小鼠同种异体心肌组织移植物存活期的初步观察［J］.中西医结合杂志，1987，7（1）: 33-34，6.

［25］张永圣，陈铭仁，张学志.中药异构补骨脂素加黑光照射抗兔异体皮肤移植排斥的效用观察［J］.中西医结合杂志，1986，6 （3）:178，192.

（本文编辑:李珊珊）