呼吸道病毒感染与哮喘＊

罗玉岚 综述，宋传旺审校

（蚌埠医学院医学检验系免疫学教研室/安徽省感染与免疫重点实验室，安徽 蚌埠 233030）

呼吸道病毒感染与哮喘＊

罗玉岚 综述，宋传旺△审校

（蚌埠医学院医学检验系免疫学教研室/安徽省感染与免疫重点实验室，安徽 蚌埠 233030）

哮喘； 呼吸道病毒； 感染； 炎症

哮喘是一种以喘息为主要症状并受多种因素影响的慢性气道性炎症。呼吸道病毒感染能对哮喘发病的多个方面产生重要影响。婴儿阶段，喘息性疾病通常起源于呼吸道感染病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、人鼻病毒（HRV）、变性肺病毒、冠状病毒、流感及副流感病毒等。有严重喘息发作的婴幼儿以后更有可能形成哮喘，因此呼吸道病毒感染与哮喘的起始密切相关。在学龄儿童或成人，呼吸道病毒感染相对温和，但近80%的哮喘急性发作与气道病毒感染相关，呼吸道病毒感染是导致哮喘患者因急性发作住院治疗的主要病因之一［1－2］。因此加强理解呼吸道病毒感染与哮喘的起始与急性发作之间的关系及其相关机制异常重要，本文现就这方面做一综述。

1 呼吸道病毒感染与哮喘的起始

呼吸道病毒感染作为哮喘发生的潜在起始因子，已被人们认识很多年了，但随着欧美延续十多年的出生队列研究结果的揭晓，人们对这一现象才有了更深层次的认识。喘息性疾病与气道病毒感染相关，发生在所有年龄段的患者，通过研究生命早期喘息发作与气道感染的联系能得出气道病毒感染与最后的哮喘开始有潜在的联系。这种联系多来自于RSV和HRV的研究。在婴儿阶段，RSV细支气管炎与哮喘的症状有类似之处：哮鸣、短促呼吸、小气道炎症、呼吸窘迫等。婴儿喘息性症状非常多见，特别在呼吸道病毒感染的患儿，但这种症状通常是短暂的，一般到3岁可以自愈；大约三分之一婴儿由于细支气管炎引发的喘息会反复发作，这种现象揭示婴儿RSV细支气管炎性喘息的频繁发作可能启动了哮喘的起始［3－4］。Sigurs［5］的研究表明，RSV感染及有哮喘家族史的个体哮喘发生的可能性增加。流行病学调查表明，婴儿在出生后120天左右（即出生后最可能感染RSV的时间），因病毒性喘息疾病入院治疗的可能性最大；前瞻性出生队列研究证明生命早期由于RSV感染引发的喘息发作与儿童时期的持续性喘息和哮喘的产生有密切联系。HRV也是生命早期呼吸道病毒感染的重要病因，它不仅限于上呼吸道，也可影响下呼吸道，因此HRV感染导致的细支气管炎一般症状较重。婴儿期HRV感染是哮喘发生的重要预测因子，儿童哮喘起源的出生队列研究表明：对于6岁儿童的哮喘诊断来说，出生第一年HRV感染引发的喘息发作是比同一时间RSV感染引发的细支气管炎更有力的预测因子，其中RSV感染后的哮喘发生风险增加2.6倍，HRV感染则是9.8倍。与HRV单独感染相比，HRV与RSV联合感染引起的喘息发作并未增加哮喘的发生率，因此HRV的气道感染与哮喘的起始也有密切联系［6］。呼吸道病毒也可以联合气源性过敏原影响哮喘的起始。Kusel等［7］报道，当有空气变应原致敏记录时，6岁儿童发生哮喘的风险增加2倍，当呼吸道有2种病毒感染的记录时，哮喘发生的风险增加到4倍，如果存在2种致敏原和1种病毒感染的情况，哮喘发生的风险将增加到9倍。对于哮喘来说，呼吸道病毒感染和空气变应原的致敏虽然是独立的危险因子，但他们在起作用时，可能产生了协同效应。

2 呼吸道病毒感染与哮喘的急性发作

哮喘的急性发作是哮喘患者入院治疗的重要原因。随着PCR技术的出现，呼吸道感染被认为是哮喘急性发作的主要原因。Johnston等［8］的研究发现，85%哮喘急性发作与呼吸道病毒感染有关，其中有三分之二是HRV。Heymann等［9］的研究表明，在3～18岁年龄段患者哮喘急性发作有季节性模式，最常见于每年9～11月，对于3岁以上的这种患者，HRV是主要的呼吸道病毒。此外，处于急性发作的患儿体内存在明显升高的IgE，其中84%对至少一种气源性变应原敏感。这些数据表明，致敏机体对于伴有HRV感染的哮喘急性发作是一个重要的危险因素，IgE依赖的反应可能也参与了病毒感染引发的哮喘急性发作。病毒感染和变态反应引起的炎症都能损伤气道上皮，导致哮喘急性发作。一方面，病毒感染削弱了气道上皮的屏障功能，导致变应原和刺激剂的吸收增加，从而加重变态反应性炎症；另一方面HRV在损伤气道上皮细胞中的复制要大于不损伤的上皮细胞，这意味着变应原诱导的气道上皮细胞损伤促进了呼吸道病毒的复制，导致严重的临床病症。这个观点也适用于其他空气污染物，这就解释了为什么暴露到有毒因子（如烟雾、NO2）也能增加相关的哮喘发作［10］。

3 呼吸道病毒导致的免疫平衡的破坏

呼吸道病毒感染可以破坏气道中维持免疫平衡的一系列机制，这其中包括气道黏膜树突状细胞（AMDC），AMDC在迁入引流淋巴结前呈现不成熟表型，有抗原监视功能。病毒感染时，呼吸道DC发生了一系列变化，影响了局部黏膜的免疫监视功能，其中包括黏膜中原本很少的浆细胞样DC（pDC）的大量集聚，pDC是诱导黏膜耐受的关键细胞，也是IFN的主要来源细胞。其他受影响的细胞群体还包括巨噬细胞，动物实验和临床标本检测证明，病毒感染后肺组织和肺泡灌洗液中M2型巨噬细胞的数目增多，并且寿命延长［11］。除了影响这些髓样细胞群体的数量变化，病毒感染也可以有意义影响它们的功能表型。如Grayson等［12］的研究表明，副流感病毒感染后，Ⅰ型IFN可以诱导肺部DC表达FcεRⅠ，针对病毒的IgE抗体可以交联FcεRⅠ诱导DC产生CCL28，由后者募集激活病毒特异的Th2记忆细胞，结果导致在已经存在的气道炎症基础上，又增加了前炎症细胞因子的释放。有报道称呼吸道病毒感染患者外周循环及组织中DC及巨噬细胞CCR2的表达上调，CCR2是介导这些细胞趋化到肺组织的重要力量。最近的研究证明，特应症患者髓样细胞γ链在Ⅰ型IFN刺激下，也呈现高表达的特点，因此这种患者FcεRⅠ功能性表达上调。这种FcεRⅠ功能性表达上调的抗原递呈细胞在特异性IgE和气道变应原存在的条件下，它们捕获、加工、呈递抗原信号给Th2记忆细胞的能力增加，因而将导致Th2型细胞因子分泌增多。另有报道称呼吸道病毒感染诱导的哮喘发作患者体内表达白细胞介素（IL）－13受体的M2型巨噬细胞增多，在大量IL－4、IL－13等Th2型细胞因子的作用下，此型巨噬细胞产生自分泌型IL－13，从而进一步加重了哮喘症状［13］。因此呼吸道病毒感染放大和延长了针对变应原的炎症反应。

呼吸道病毒感染引发的哮喘起始及急性发作还与其对机体天然免疫的影响有关。Chang等［14］的最新研究表明，H3N1流感病毒以非T、B、NKT细胞依赖性方式诱导BALB/c、C57BL/6等品系小鼠出现气道高反应性等哮喘症状，但这种诱导却依赖于天然辅助细胞及其受体ST2及IL－33、IL－13，进一步的研究发现，H3N1病毒可以诱导肺泡巨噬细胞产生IL－33，后者又进一步激活天然辅助细胞产生IL－13、IL－5，从而导致气道高反应性及大量黏液生成，引发哮喘。Kim等［15］的研究表明，呼吸道仙台病毒感染后，可直接或间接通过CD1d依赖的方式激活NKT细胞，其中CD4－NKT活化后产生的CCL13可以募集巨噬细胞到达局部，CD4－NKT分泌IL－13及通过其Vα14Jα18－TCR与巨噬细胞表面的CD1d直接接触引发肺巨噬细胞激活，活化的巨噬细胞分泌IL－13并表达IL－13受体，大量产生的IL－13以自分泌或旁分泌的方式引起巨噬细胞Chi3l4、Fizz1、Arg1、Mmp12和Alox12e基因的表达增加，呈现M2型巨噬细胞的特点，这种仙台病毒感染后引起的持续性IL－13增加最终导致气道高反应性和黏液细胞的化生，引发哮喘。

4 呼吸道病毒感染与气道炎症

气道上皮用HRV感染后，多潜能细胞因子（如IL－1β、IL－6、IL－11、G－CSF、GM－CSF）、化学因子（如CXCL8、CXCL5、CXXL10、CCL5）的表达上调，前者能调节粒细胞的存活和激化，后者可募集炎症细胞入气道。机体感染HRV时，气道分泌物中也可发现这些细胞因子，引起下呼吸道炎症。对于过敏性哮喘患者已存在的气道炎症来说，由于呼吸道病毒感染产生的炎症因子将导致哮喘症状加重［16］。理论上，呼吸道上皮细胞受HRV感染后产生一系列趋化因子，可以募集多种炎症细胞，但实际上多选择性募集中性粒细胞和淋巴细胞。确实，中性粒细胞的数量、脱颗粒与病毒相关哮喘的症状加重有密切联系，何种机制限制了其他免疫细胞的募集还不是十分清楚。有研究表明，IL－17A与烟雾改变了HRV诱导的呼吸道上皮细胞化学因子的分泌谱，募集中性粒细胞的趋化因子产生增加，趋化嗜酸性粒细胞和NK细胞的化学因子分泌降低［17］。

机体感染HRV产生CXCL8、IL－6，源于HRV与其受体ICAM－1的结合，由于ICAM－1本事并无内在酪氨酸激酶特点，也无受体酪氨酸活化基序，当ICAM－1与HRV结合后，可与细胞骨架连接蛋白ezrin结合，后者可作为连接物结合脾酪氨酸激酶（Syk），这个复合体的组装不仅在病毒内化中起作用，也可启动下游信号分子如p38MAPK、PI3K，最后引起炎症因子的产生［18］。另一些细胞因子如CXCL10、CCL5，呼吸道病毒感染几小时后才产生，由于紫外线处理的有复制缺陷的HRV并不能诱导上皮细胞产生这些细胞因子，因此这种较迟产生的细胞因子依赖于病毒的复制能力。关于呼吸道病毒复制产物诱导细胞因子产生的研究多集中在双链RNA（dsRNA），3种模式识别受体（TLR3、RIG－1、Mad－5）可以结合dsRNA，这3种受体的下游信号最终集中于转录因子NF－κB、IRF的激活，然后调节多种炎症相关基因的转录［19］。

5 呼吸道病毒感染与气道重塑

哮喘患者一般都有气道的结构改变，包括气道平滑肌增生、上皮完整性破坏、上皮下基质胶原沉积、杯状细胞增生、过量黏液产生、血管生成等，这些结构的改变伴随有气道的高反应性。现在的观点认为，哮喘并非多年气道炎症反复作用的结果，而是伴随着气道炎症一起产生［20］。呼吸道病毒感染是婴儿喘息性疾病及哮喘形成的一个重要原因。儿童中有很多经历了反复病毒感染诱导的哮喘，因此呼吸道病毒感染可以引起气道重塑的开始和接下来的发展，现在有很多证据支持这个观点。气道上皮细胞受到HRV刺激后，其黏蛋白MUC5A的表达上调，这种上调依赖于上皮生长因子受体及ERK信号及NF－κB的激活。呼吸道病毒感染诱导气道上皮产生的多种分子与基质蛋白的沉积和重塑相关，这其中包括TGF－β家族成员激活素A及EGF家族成员双向调节素，这两种蛋白可引起哮喘患者气道上皮下基膜增厚［21］。呼吸道病毒感染可以增加气道上皮MMP9的表达，但对MMP－9的抑制剂TIMP－1的产生无明显影响。MMP－9与TIMP－1产生的不平衡将增加细胞外基质蛋白合成，引起气道结构重塑。不管是儿童还是成人哮喘，呼吸道HRV感染均可通过刺激上皮细胞产生VEGF而增加气道血管增生，VEGF的诱导依赖于ERK与p38MAPK途径，但与NF－κB信号无关［22］。此外，呼吸道病毒感染所致气道重塑与个体基因的多态性、病毒感染的时间、频率、严重度等都有关。

6 小 结

呼吸道病毒感染与哮喘的起始和急性发作密切相关，这种联系可能与病毒引起的炎症反应、肺组织的免疫平衡破坏及气道的结构重塑作用等相关。当然这种联系是复杂的，有时还与针对变应原的变态反应相交叉，并且仍有一部分机制还不甚清楚，如病毒引起的炎症模式及气道免疫功能改变机制等，这些问题的澄清将有利于进一步阐明哮喘的发病机制及在未来形成更加有效的哮喘防控措施。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.040

A

1673－4130（2015）03－0380－03

2014－11－04）

国家自然科学基金资助项目（81273273）；安徽省自然科学基金资助项目（1308085MH114）；感染与免疫安徽省重点实验室开放课题项目（BYKL1203）。 作者简介：罗玉岚，男，在读硕士研究生，主要从事炎症的调控方面研究。△

，E－mail：chuanwangsong＠163.com。