肾上腺髓质素与心血管疾病的研究

刘天华 冯六六

(上海市市东医院心内科，上海 200438)



·综述·

肾上腺髓质素与心血管疾病的研究

刘天华 冯六六

(上海市市东医院心内科，上海 200438)

肾上腺髓质素；心血管疾病;冠脉介入

1 肾上腺髓质素的生物学特性

肾上腺髓质素(adernomdeulni，ADM)是从人的嗜铬细胞瘤组织中分离出来的一种活性多肽，具有降压、扩张血管、利尿、利钠、抑制醛固酮分泌、刺激NO产生等作用，在心血管疾病中发挥着重要的作用。ADM前体有185个氨基酸，它在内源性肽酶的作用下可裂解成5个片断：①信号肽；②前导肽；③ProAM(45～92)；④ADM(ProAM 95～146)；⑤ProAM 153～185。其中ProAM 95～146即为有活性的肾上腺髓质素。人成熟ADM由52个氨基酸组成，分子量为6 029 Da，其中第16和第12位为半胱氨酸，形成一个由二硫键组成的环状结构，C-末端为一酰胺结构，二者是ADM结合受体和刺激环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)产生的关键部位。ADM与降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和胰淀粉样肽(又叫淀粉素，amylin，IAPP)具有相似结构，同属降钙素基因相关肽超家族成员。ADM主要分布在肾上腺、心脏、肺、肾脏、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，其中以肾上腺含量最高，心房及肺次之[1]。

ADM通过cGRP受体和特异的ADM受体发挥多种生物效应。有研究表明，受体活性调节蛋白(recepter-activity modifying proteins，RAMPs)可与降钙素受体样受体(calcitonin receptor-like recepter，CRLR)形成复合物，从而起到转运受体的作用。RAMPs有3个成员，即RAMP1、RAMP2、RAMP3，其中RAMP1转运CGRP受体，RAMP2和RAMP3转运ADM受体。

血浆ADM可能经肾小球滤过和(或)经肾小管分泌而被清除。正常人尿液ADM浓度为血浆的6倍，而慢性肾功能衰竭患者血浆ADM浓度比正常人高6倍，并与血肌酐升高成正相关，提示肾脏是ADM清除降解场所之一。另外，肺也是内源性ADM的重要清除部位。

2 ADM的心血管效应

ADM的生物学效应十分广泛，能够广泛作用于多器官、多系统，发挥多种生物学效应，而且其效应根据不同种属、不同作用位点甚至不同个体而呈现不同特点。

2.1 ADM的血管作用

ADM最早被发现的效应就是其降压作用，体内外实验证明ADM对全身血管均具有扩张作用，当ADM浓度在3～100 nmol/L范围内，对肺动脉、脑基底动脉、肠系膜动脉、冠状动脉和前臂动脉有浓度依赖性的扩张作用。用ADM给大鼠静脉注射能引起全身外围阻力明显下降及剂量相关性的平均动脉压下降，据目前研究结果表明，ADM扩动脉机制有内皮依赖和非内皮素依赖两种形式：一种是通过cAMP-NO-前列腺素途径扩张动脉[2]；另一种在扩张冠状动脉时部分是通过产生NO，部分是激活K+通道。但在去除内皮的猪冠状动脉，ADM仍可产生最大的舒张反应，表现ADM可能直接作用于血管平滑肌细胞(VSMCs)降低细胞内Ca2+浓度，抑制其收缩。

ADM扩张静脉是通过活化鸟苷酸环化酶，产生环鸟甘酸(guanylate cyclase，cGMP)引起的，后来研究也证实ADM与受体结合释放NO，NO再激活鸟苷酸环化酶发挥舒张血管作用。ADM扩张血管的机制复杂，与血管的解剖部位及类型、血氧分压和动物种属有关。

不同ADM片段在不同状态下对血管作用也不同。在常氧状态下，ADM 1-12无扩张血管作用，而在缺氧状态下，缺少了ADM 1-12的ADM 13-52没有扩张肺动脉的作用，因而，缺氧时ADM 1-12是扩张血管所必需的部分。另有研究表明，只有完整的ADM 1-52分子才能扩张猫的主动脉环。另外，向猫肠系膜静脉注射ADM 、 ADM 15-52(剂量均为0.003～1 nmol/kg)均能引起剂量相关的平均肠系膜灌注压下降，而在相同条件下静注ADM 22-52却没有引起降压效应，这结果提示ADM 15-52片段可能在降压效应中起重要作用。

2.2 ADM 的心脏作用

众多研究表明，ADM 对心脏有正性肌力作用，但也有个别报道为负性肌力作用。Ihara等[3]的研究表明，ADM 对大鼠乳头肌有正性变力作用，在体动物试验发现，输注ADM 20、100、200 ng/(kg·min)均可降低正常狗左室收缩峰压和收缩末期容量，两个高剂量的ADM 降低收缩末期压力，最高剂量引起动脉顺应性和左室等容收缩时间降低及左室收缩期末弹性升高，而且ADM 对大鼠乳头肌有剂量依赖性正性变力作用，其作用是通过依赖cAMP途径实现。Cheung等[4]发现在充血性心衰患者中血浆ADM水平明显升高，这可能是神经激素反应所致，ADM具有诊断价值并且可能用作心衰的治疗。

Parks等[5]研究了人ADM 1-52对清醒绵羊的血流动力学作用，给5只绵羊分别依次静注0.1、1、10、50、100 μg ADM，能产生剂量依赖性的血流动力学效应，阈剂量为10 μg，作用持续时间为40 min，静注100 μg起效迅速，总外周阻力显著降低，平均动脉压显著降低，心率和心输出量均显著增加，每博输出量、最大主动脉血流量和左室dp/dt轻度增加。

ADM对人左室肌细胞有负性收缩作用，ADM降低心肌细胞的缩短速度和β-肾上腺能受体介导的心肌缩短速度的增加，可以降低左室收缩末压，但对心率、心肌耗氧量无明显影响。

2.2.1 ADM与冠状动脉粥样硬化及心肌梗死 动脉粥样硬化的发病机制与血管内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞迁移和增值、血小板激活等有关。ADM由内皮细胞和血管平滑肌细胞合分泌，其水平与内皮损伤相关，能反映动脉粥样硬化内皮细胞损伤的程度。ADM能抑制内皮细胞凋亡及抑制血管平滑肌细胞的高通透性[6]。有研究表明，注射ADM对于心衰和心肌梗死有利[7]。结果显示心肌梗死后1周内ADM浓度明显高于正常值，经过2年随访，血浆ADM水平高于正常的患者其生存率显著下降[8]。Nishida等[9]对121例具有多种心血管疾病危险因素的患者进行心血管事件和ADM血浆浓度的随访观察，结果显示在高危患者中血浆ADM是将来心血管事件很强的独立预测因子。此外，通过大鼠试验发现，心肌梗死后注射ADM能抑制心衰的进展和改善生存[10]，短期应用能减少心肌梗死的面积，减轻心肌缺血和再灌注损伤，与ADM抗氧化和抗细胞凋亡有关[11]。因此ADM被认为是一种比去甲肾上腺素预测心肌梗死生存率更好的指标。ADM的水平在冠心病患者中则因部位而异，在股动脉、主动脉根部、冠状窦处含量较高[12]。

2.2.2 ADM与冠状动脉介入治疗 目前认为，血管内皮细胞损伤，血管平滑肌细胞迁移并过度增殖是经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的关键环节。既往大量研究表明，内皮素参与了血管损伤后内膜增生的发生和发展过程，而ADM可拮抗内皮素所致的血管平滑肌细胞增殖和迁移作用。Bunton等[13]发现ADM在心肌梗死早期就开始上升，可能通过冠脉扩张及增加冠脉血流量来进行代偿和保护。Tsuruda等[14]研究发现，在球囊损伤的颈动脉模型上，新生内膜形成伴有管腔与面积比减少，而外膜层成纤维细胞数量和胶原沉积增加了，而静脉内注射ADM2周后新生内膜形成减少了3%。

ADM作为一种心脏保护肽，对冠心病、高血压病、心力衰竭、冠脉介入等方面具有重要的代偿及防治作用，是一种很好的心血管生物标志物。其联合脂联素、超敏C反应蛋白能更好预测心血管事件[15]。其前体结构pro-ADM(MR-proADM)更加稳定，判断预后作用更强，适合于临床应用[16]。

[1] Kato J, Kitamara K, Eto T. Receptors for adrenomedullin in human Vascular endothelial cells[J]. Eur J pharmacol Mol pharmacol,2008,289(2):383-385.

[2] Nishikimi T. Adrenomedullin in Cardiovascular Disease [J]. New York:Springer,2007,12(19):56-63.

[3] Ihara T,Ikeda U,Tate Y,et al. Positive inotropic dffects of adrenomedallin on rat papillary muscle[J]. Eur J Pharmacol,2000,390:167-172.

[4] Cheung BM, Tang F. Adrenomedullin:exciting new horizons [J]. Recent Pat Endocv Metab Immune Drug Discov, 2012, 6(1)：4-17.

[5] Parkes DG,May CN. Direct cardiac and vascular aceions of adrenomedullin in conscious sheep[J]. Br J Pharmacol,1997,120:1179-1185.

[6] Hippenstiel S, Witzenrath M, Schmeck B,et al. Adrenomedullin reduces endothelial hyperpermeability[J]. Circ Res, 2011, 91(7):618-625.

[7] Hoi kin Wong, Tommy Tsing Cheung et al. Adrenomedullin and cardiovascular diseases[J]. JR Soe Med Cardiovasc Dis, 2012, 1(5):14.

[8] Richards AM,Doughty R,Nicholls MG, et al. Plasma N-treminal pro-brain natriuretic petide and adrenomedullin:prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left rentricular. Australia-New Zealand Heart Failure Group[J]. J Am Coll Cardiol,2001,37(7):1781-1787.

[9] Nishida H, Horio T, Suzuki Y, et al. Adrenomedullin as an independent predictor of future cardiovascular events in high risk patients:comparison with C-reactive protein and adiponectin[J]. Peptides, 2008, 29(4):599-605.

[10] Nakamura R, Kato J, Kitamura K,et al. Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction in rats [J]. Cirulation 2010, 110(4):426-431.

[11] Kumuru H, Nagaya N, Itoh J, et al. adrenomedullin infusion attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury [J]. Cirulation 2009, 109(2):242-248.

[12] Hirayoma N, Kitomura K, Eto T. Secretion and clearance of the mature form of adrenomedullin in humans[J]. Life Sci, 1999, 64(26):2505-2509.

[13] Bunton DC, Petrie MC, Hillier C, et al. The clinical relevance of adrenomedullin:a promising profile[J]. Pharmacol Ther, 2011, 103(3):179-201.

[14] Tsuruda T, Kato J,Matsui E, et al. Adrenomedullin alleviates not only neointimal formation but also perivascular hyperplasia following arterial injury in rats[J]. Eur J Pharmacol, 2005, 308(1-3):201-204.

[15] Nishida H, Horio T, Suzuki Y, et al. Plasma adrenomedullin as an independent predictor of future cardiovascular events in high-risk patients [J]. Peptides, 2008, 29(4):599-605.

[16] Klip IT, Voors AA, Anker SD, et al. Prognostic Value of mid-regional pro-adm in patients with heart failure after an acute myocardial infarction[J]. Heart, 2011, 97(11):892-898.

(本文编辑:张辉)

·医学新闻·

NSAID增高血压患者慢性肾病风险

据医学论坛网报道，现阶段很少有研究关注非甾体类抗炎药(NSAID)的慢性肾病风险性，而高血压患者亚群的这方面试验证据更为稀少。因此，研究者开展了一项倾向分值匹配队列研究来分析非甾体类抗炎药使用与慢性肾病的相关性，关注的正是高血压患者亚群。

试验数据来自根据台湾民众健康保险数据库，共有31976例患者入组，其中10782例未服用NSAID，10605例患者服用NSAID时间在1至89天之间，另有10589患者服用NSAID时间不小于90天。研究者采用多因素比例危险模型评估两者的相关性。

研究结果显示，服用1至89天的NSAID与慢性肾病风险升高1.18倍相关，而在超过90天NSAID治疗组，慢性肾脏风险升高了1.32倍。而且在亚组分析中，NSAID服用剂量越高，高血压患者的慢性肾病风险越高。

研究者指出，该试验揭示了服用NSAID与高血压患者慢性肾病风险升高相关，因此，临床医生应更加注意监测高血压患者的NSAID使用情况以防治慢性肾病。

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.05.023

刘天华(1976-)，男，主治医师，硕士研究生。

R54

2095-9664(2015)05-0088-03

2015-01-13)

研究方向：冠脉介入治疗。