二甲双胍在甲状腺疾病治疗中的作用

杨成会 缪珩

·甲状腺疾病专栏·

二甲双胍在甲状腺疾病治疗中的作用

杨成会 缪珩

二甲双胍是治疗糖尿病较为安全、有效的一线药物之一。近年来，有研究报道糖尿病患者常伴有甲状腺功能减退症及甲状腺结节增生，其甲状腺癌的发病率也明显增加。而服用二甲双胍可以改善胰岛素抵抗、减轻高胰岛素血症，降低促甲状腺激素（TSH）水平，减少甲状腺结节的增生，并阻滞细胞周期进程，抑制甲状腺癌细胞的增殖，协同增强化学治疗药物的敏感性。因此，二甲双胍有可能在辅助治疗甲状腺疾病中发挥重要角色。

二甲双胍；促甲状腺激素；甲状腺结节；甲状腺癌

二甲双胍是目前公认较为安全、有效的降糖药物之一，近年来糖尿病患者甲状腺疾病的发生率明显升高。而多项研究报道二甲双胍可改善甲状腺功能，降低促甲状腺激素（TSH）水平，减少甲状腺结节的增生，并抑制甲状腺癌细胞的增殖。本文主要就有关二甲双胍和甲状腺功能减退症、甲状腺结节、甲状腺癌之间关联的研究进展作一综述。

1 二甲双胍与甲状腺功能减退症

1.1 2型糖尿病（T2DM）与甲状腺功能减退症 近年来,国外流行病学调查发现糖尿病人群中甲状腺功能异常的发生率明显升高，且以甲状腺功能减退症较常见。Distiller等[1]调查发现120例T2DM患者中甲状腺功能异常的发生率为24.5%,17%为甲状腺功能减退症。巴西Palma等[2]进行的横断面调查显示267例T2DM患者中，13.1%有甲状腺功能异常，其中亚临床甲状腺功能减退症的发生率最高，为12%，占甲状腺功能异常的88.6%。Al-Geffari等[3]对411例住院T2DM患者调查显示，甲状腺功能异常的发生率为28.5%，以甲状腺功能减退症为主。另外，Díez和Iglesias[4]研究发现，经性别、年龄和体重校正后，T2DM患者发生甲状腺功能减退症的危险性是非糖尿病人群的2.81倍，分别按年龄、性别、肥胖、甲状腺自身抗体分层后，发现T2DM患者合并甲状腺功能减退症易发生在老年、女性且糖尿病病程较长的患者中，另外肥胖、血糖控制不佳和血脂异常也可能与T2DM合并甲状腺功能减退症的风险增加有关。

糖尿病和甲状腺疾病同属自身免疫性疾病，长期高血糖状态可致甲状腺组织间质及部分滤泡细胞中的晚期糖基化终末产物及其受体异常增多，从而促进细胞内氧化应激反应，进而激活核因子-κB等信号途径，促进多种炎性细胞因子的表达，拮抗TSH的作用，抑制甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶的表达，造成甲状腺功能受损[5-6]。

1.2 二甲双胍在甲状腺功能减退症患者治疗中的作用 研究发现，T2DM患者在确诊后即进行二甲双胍治疗，其甲状腺功能减退症的发生率低于非二甲双胍治疗者，提示二甲双胍治疗可能是T2DM患者发生甲状腺功能减退症的保护性因素[1]。Cappelli等[7]研究证实二甲双胍可以降低T2DM合并甲状腺功能减退症患者的TSH水平，且独立于游离T4以外的变化。而二甲双胍对于甲状腺功能正常的T2DM患者无影响[8-10]。2013年 Lupoli等[11]的荟萃分析也同样得出以上结论。

二甲双胍降低T2DM合并甲状腺功能减退症患者TSH水平的机制尚不明确，目前主要认为是以下几个方面:（1）垂体水平：二甲双胍可能提高甲状腺激素（尤其是游离T4）对垂体TSH的负反馈调节作用，使TSH水平下降。有文献指出，二甲双胍可以降低有甲状腺功能减退症临床表现的外周型甲状腺激素抵抗患者的TSH水平，且增强该患者对于甲状腺激素的敏感性[12]。但这需要二甲双胍通过血脑屏障，此观点目前尚存争议。（2）甲状腺水平：二甲双胍可能诱导TSH受体的活性，增加甲状腺滤泡细胞对TSH的敏感性，导致TSH下降。（3）外周组织水平：二甲双胍可能诱导甲状腺激素受体的亲和力和数量的增加，降低机体对甲状腺激素的总体需求，改善甲状腺功能减退症患者的功能储备。最近Cappelli等[13]对服用二甲双胍至少6个月且TSH水平降低的T2DM患者（试验组）和有潜在甲状腺疾病或经左旋T4替代治疗后TSH水平降低的亚临床甲状腺功能亢进症患者（对照组）的心电图参数变化作比较，发现试验组服用二甲双胍前后游离T3、游离T4、心电图参数变化没有太大差别（P＞0.05），而与对照组比较，其心电图参数变化有显著差异（P＜0.001），可见二甲双胍导致的TSH水平降低与亚临床甲状腺功能亢进症无关，并且在心脏水平上与外周甲状腺激素过剩没有关联，因此二甲双胍在外周水平是否能通过诱导甲状腺激素受体的亲和力和数量的增加，降低TSH水平，仍需进一步研究。（4）影响体重指数：研究发现肥胖者亚临床甲状腺功能减退症的发病率增加，并且TSH水平与体重指数呈显著正相关[14]。这可能与肥胖者常伴有高瘦素水平相关，瘦素可参与下丘脑-垂体-甲状腺轴的调控，瘦素水平越高，其TSH水平可能也越高[15]。肥胖可导致低脂联素血症，促炎状态和胰岛素抵抗（IR），而二甲双胍通过改善IR、减轻体重指数，或许参与了其对甲状腺功能的影响。

2 二甲双胍与甲状腺结节

2.1 胰岛素抵抗和甲状腺结节 葡萄糖调节受损、IR者常伴有甲状腺体积增大和甲状腺结节增生。Anil等[16]和Blanc等[17]研究均表明葡萄糖代谢异常可以显著增加患者甲状腺体积，并增加甲状腺结节发病率。Yasar等[18]对甲状腺功能正常的结节性甲状腺肿患者和正常对照者进行研究发现，患者稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）明显升高，且HOMA-IR与甲状腺结节大小显著相关，与甲状腺结节数量无关，提出IR可能是形成甲状腺结节的危险因素。

2.2 二甲双胍在甲状腺结节治疗中的作用 Rezzónico等[19]对66例甲状腺结节增生（直径＜2 cm）且伴有IR的女性患者进行分组治疗，发现二甲双胍可以明显改善IR并减少良性实性甲状腺结节的体积和大小。另外Ittermann等[20]也得出相似的结论。二甲双胍减少甲状腺结节体积的原因主要有以下几方面：（1）降低TSH水平：TSH是甲状腺细胞生长、分化的主要调控激素，如前所述，二甲双胍通过降低TSH水平发挥作用。（2）分解代谢：二甲双胍在细胞水平上可以活化AMP活化蛋白激酶（AMPK），该酶活化后，促进机体的分解代谢，抑制合成代谢，进而抑制甲状腺结节细胞的生长。（3）改善IR：二甲双胍可以改善IR、缓解高胰岛素血症，其可能通过下调胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）-1的水平，减少甲状腺细胞的增生。（4）抑制甲状腺对碘的吸收：高碘饮食是甲状腺结节形成的原因之一，Andrade等[21]研究显示二甲双胍通过抑制Na+I-泵以及甲状腺对碘的吸收，减少甲状腺结节的发生。因此，二甲双胍有望成为治疗IR并伴有甲状腺结节的新兴药物之一。

3 二甲双胍和甲状腺癌

3.1 糖尿病和甲状腺癌 如前所述，T2DM患者常伴有甲状腺功能减退症和甲状腺结节增生，同样也会增加甲状腺癌的发病风险[22]。其原因主要有以下两方面：（1）肥胖和IR：IR和代偿性高胰岛素血症常促使IGF-1水平的升高，IGF-1与其受体结合后可参与细胞的代谢和增殖，并易使细胞发生癌变。另外，如前所述，体重指数与TSH水平呈显著正相关，肥胖者常伴有高瘦素水平，其可以参与下丘脑-垂体-甲状腺轴的调控。瘦素与TSH水平呈正相关，瘦素作为连接肥胖和甲状腺激素变化之间的因子起主要作用，调控TSH的分泌[15]。TSH是促进甲状腺细胞生长、分化的主要调控激素，胰岛素/IGF-1信号通路可能参与了TSH介导的细胞增殖[23]。（2）胰岛素注射：有研究显示糖尿病患者肿瘤发病风险的升高可能与其接受胰岛素治疗有关，使用基础胰岛素（尤其是甘精胰岛素）与二甲双胍相比，可使肿瘤风险增加[24]。这可能也是通过胰岛素/IGF-1介导的，高IGF-1活性与乳腺癌、卵巢癌、骨肿瘤、白血病和糖尿病视网膜病变均有关[25]。但目前尚无临床证据显示注射胰岛素与甲状腺癌之间存在关联。

3.2 二甲双胍在甲状腺癌症治疗中的作用 Cho等[26]研究发现，生理剂量的二甲双胍可以抑制甲状腺乳头状癌细胞的增殖并能诱导其凋亡，这可能是通过活化AMPK信号转导和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和蛋白激酶B信号通路来发挥作用的。另外Klubo-Gwiezdzinska等[27]还发现二甲双胍在甲状腺髓样癌中通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/磷酸化核糖体蛋白S6激酶/pS6信号和下调磷酸化细胞外调节蛋白激酶，抑制甲状腺髓样癌细胞生长，并减少细胞周期蛋白D1在甲状腺髓样癌细胞中的表达，减少细胞在非贴壁条件下形成多细胞球体的能力。临床试验同样也显示二甲双胍可以增加癌症患者系统性治疗的疗效[28]。

二甲双胍不仅可以抑制分化型、未分化型甲状腺癌的生长，而且可以抑制肿瘤干细胞的自我更新，协同增强化学治疗药物的影响[29]。二甲双胍通过降低高胰岛素血症和细胞内直接作用，产生生长抑制作用，抑制细胞周期进程并诱导细胞凋亡来抗有丝分裂。此外，二甲双胍可以拮抗胰岛素的生长刺激作用，抑制克隆细胞的生长，降低甲状腺癌球形成，并增强化学治疗药物如阿霉素、顺铂对未分化型甲状腺癌细胞的抗增殖效果，降低癌细胞的耐药性。此外，Rotondi等[30]指出，二甲双胍通过减少肿瘤坏死因子-α诱导的白细胞介素，对甲状腺乳头状癌细胞发挥抗增殖及侵袭转移作用。由此看来，二甲双胍有望成为治疗T2DM合并甲状腺癌患者的新兴辅助药物之一。

4 问题与展望

二甲双胍是目前治疗T2DM的一线用药并贯穿治疗始终。近年来，糖尿病合并甲状腺疾病的发病率逐步上升，目前的研究提示二甲双胍可以降低甲状腺功能减退症患者的TSH水平，减少甲状腺良性结节增生，拮抗胰岛素的促增殖效应，抑制甲状腺癌细胞增殖，增强化学治疗药物的敏感性等，在T2DM合并甲状腺功能减退症、甲状腺结节或甲状腺癌的患者中，起到了一定的辅助治疗作用。但也应注意到其中机制比较复杂，需要进一步的探讨与研究。

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Roles ofmetform in in the treatment of thyroid diseases

Yang Chenghui，Miao Heng.Department of Endocrinology，The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210000，China

Miao Heng，Email：miaoheng@medmail.com.cn

Metformin，the first-linemedicine for the treatmentof diabetes，is generally considered to be a relatively safe and effective drug.In recent years，some studies have reported that diabetic patients are often accompanied by hypothyroidism，thyroid nodular hyperplasia，and the rising incidence of thyroid cancer，while takingmetformin can improve insulin resistance，reduce hyperinsulinemia，decrease thyroid stimulating hormone（TSH）levels，suppress the hyperplasia of thyroid nodules，block the cell cycle progression and inhibit the proliferation of thyroid cancer cells，as well as synergistically enhance the sensitivity to chemotherapeutic drugs.Therefore，metforminmay play an important role in the adjuvant treatmentof thyroid diseases.

Metformin；Thyrotropin；Thyroid nodule；Thyroid cancer

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：255-257）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.011

210000 南京医科大学第二附属医院内分泌科

缪珩，Email：miaoheng@medmail.com.cn

2015-01-22）