冠心病常用药物的抗炎作用

杨海平 孔一慧 李为民

冠心病常用药物的抗炎作用

杨海平 孔一慧 李为民

许多冠心病的常用药物具有抗炎作用，能降低心血管疾病的风险。抗血小板药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和钙离子拮抗剂(CCB)，除其传统的药理作用外，还具有抗炎作用。

动脉粥样硬化；炎症反应；抗血小板

1 动脉粥样硬化中的炎症反应

动脉粥样硬化是由一系列危险因素引起的慢性炎症反应,以脂质沉积、巨噬细胞泡沫化、形成粥样斑块、管壁增厚变硬以及触发后续的心血管事件为主要特点。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要由单核细胞和巨噬细胞产生,在动脉粥样硬化中表达明显高于正常动脉壁,它可以刺激炎症因子生成,直接发挥促炎作用，从而加速动脉粥样硬化的形成和发展。在动脉粥样硬化发展过程中，单核细胞趋化因子-1(MCP-1)介导单核细胞在病变部位聚集并进入血管壁。在高脂血症情况下, MCP-1也可诱导黏附分子、炎症因子的合成, 加速动脉粥样硬化的发展。在冠心病患者体内血浆促炎因子白介素(IL)-6升高，而抗炎因子IL-10水平降低。IL-6促进平滑肌细胞的增殖，上调黏附分子、IL-1及MCP-1。IL-10增加冠心病患者内皮的反应性，减少平滑肌细胞的增殖。IL-1β和IL-18促进动脉粥样硬化的进展，两者在粥样斑块处均高表达，IL-18与斑块的不稳定性相关[1]，血中IL-18水平与冠心病的进展及严重程度成正相关[1-2]。急性冠脉综合征患者体内C反应蛋白(CRP)升高。IL-8可以诱导平滑肌细胞的增殖和迁移，在动脉粥样硬化过程中介导血管生成。CD40配体(CD40L)由T淋巴细胞和活化的血小板表达，在动脉粥样斑块处CD40L水平升高，它可激活核因子-κB( NF-κB)而促进动脉粥样硬化进展及斑块破裂。近年来研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α可通过抑制血管内皮细胞黏附分子-1(VCAM-1)、CRP和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等影响炎症反应，PPARα的激活可以在一定程度上抑制动脉粥样硬化病变的发展，这可能与其降低炎症反应相关[3]。

2 有抗炎作用的冠心病常用药物

2.1 调脂药物

他汀类药物具有多重效应：降低外周循环CRP和促炎因子水平，如IL-1β、IL-6及TNF-α等[4]；抑制血管壁的氧化应激；改善内皮功能；降低T细胞活化，抑制巨噬细胞的渗透及血管壁的炎症反应，促进粥样斑块的稳定。临床研究发现，阿托伐他汀显著降低外周血单核细胞以及粥样斑块NF-κB的活性, 并且强化剂量治疗比常规剂量治疗更快达到抗炎作用。

依折麦布及贝特类调脂药也有抗炎作用，它们可降低高脂血症患者血浆IL-1β、IL-6、TNF-α及超敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平[4]。体内研究表明，烟酸可降低血浆IL-6和TNF-α水平，抑制动脉壁CD68和NF-κB p65的表达，其通过下调NF-κB信号通路而抑制血管的炎症反应[5]。

2.2 抗血小板药物

阿司匹林的抗炎机制是抑制血管壁的氧化应激；增加一氧化氮的生物利用度；抑制环氧化酶-2，进而抑制前列腺素介导的趋化因子的激活。阿司匹林抑制基质金属蛋白酶-9和NF-κB的活化，增强三磷酸腺苷结合盒转运体A1、B类Ⅰ型清道夫受体的表达，使粥样斑块处泡沫细胞内胆固醇外流，从而维持斑块的稳定[6]。

P2Y12受体不仅表达于血小板，在白细胞表面也有表达，提示氯吡格雷可以直接抑制白细胞[7]。研究表明，氯吡格雷抑制血小板释放可溶性CD40L,降低稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛患者血清CD40L水平[8]。在高脂饮食兔模型中，氯吡格雷明显降低其血浆hs-CRP水平，抑制大动脉壁VCAM-1、MCP-1、TNF-α和IL-17A的高表达[9]。替格瑞洛可抑制腺苷酸细胞的再摄取，从而加强内源性腺苷介导的血管舒张和抗炎性能，发挥心脏保护的作用[10]。Husted等[11]将非ST抬高型急性冠脉综合征患者随机分为3组：替格瑞洛90 mg每日2次、替格瑞洛180 mg每日2次、氯吡格雷75 mg每日1次，结果显示3组炎症指标CRP、IL-6、髓过氧化物酶、可溶性CD40L在基础水平、出院时、4周后均无差异。此外，替罗非班、阿昔单抗通过抑制血小板而抑制CD40L的表达[12]。阿昔单抗可显著降低行经皮冠状动脉成形术后患者体内的CRP、IL-6、TNF-α的水平[13]。埃替非巴肽可通过下调血小板介导的炎症反应而发挥抗炎作用[14]。

2.3 β受体阻滞剂

第一代β受体阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔)一直被认为是致动脉粥样硬化的药物，但大规模的临床研究表明，美托洛尔可以抑制动脉粥样硬化进展。β受体阻滞剂能降低经皮冠状动脉介入治疗术后患者的血管再狭窄率及死亡率。β受体阻滞剂的抗炎作用最早在慢性心力衰竭患者体内发现，它可以降低患者体内的TNF-α水平。美托洛尔下调炎性因子，如ICAM-1、VCAM-1、基质金属蛋白的表达，抑制斑块处脂质和巨噬细胞的聚集，从而维持易损斑块的稳定性[15]；拉贝洛尔可降低急性冠脉综合征患者体内促炎因子CD40L及IL-6水平[16]。

2.4 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)

实验研究表明，肾素-血管紧张素系统(RAS)可促进动脉粥样硬化，其机制可能是促炎作用。血管紧张素Ⅱ作为RAS的主要活性物质，也是一种促炎介质，能调节血管壁黏附分子、细胞因子、促炎因子和生长因子的表达[17]，直接介导粥样斑块的进展和心脏重构。

ACEI和ARB抑制动脉粥样硬化，除降压作用外，其抗炎作用在抗动脉粥样硬化方面发挥着重要作用。血管紧张素1-7是RAS的重要产物，具有与血管紧张素Ⅱ相反的生物学活性，可以扩张冠状动脉、抗组织纤维化、抗细胞增生与肥大。ACEI可以增加血浆血管紧张素1-7的水平而发挥抗炎作用[18]。

3-甲基-8-二羟异色酮(XJP-1)是一种新型ACEI,具有很强的抗炎作用，通过抗炎作用抑制动脉粥样硬化，其抗炎机制是抑制丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB信号通路的活化[19]。厄贝沙坦可以缩小斑块的体积，减少斑块内脂质沉积，抑制斑块内巨噬细胞的浸润，其抗动脉粥样硬化机制是激动PPAR-γ，从而抑制巨噬细胞炎性因子的表达[20]。

2.5 钙离子拮抗剂(CCB)

大部分CCB(如硝苯地平、尼卡地平和地尔硫卓)可以抑制动脉粥样硬化的进展，而不影响血脂和血糖水平。

氨氯地平、非洛地平可以抑制动脉粥样硬化模型体内NF-κB的活化，进而下调ICAM-1和VCAM-1的表达[21-23]。阿折地平可以抑制血管损伤模型体内新生内膜的形成，同时抑制TNF-α的表达和血管平滑肌细胞的增殖。体外研究表明，非二氢吡啶类CCB地尔硫卓可抑制人树突细胞产生IL-12，促进其合成IL-10[24]；降低急性冠脉综合征患者体内促炎因子CD40L及IL-6水平[16]。

炎症的控制对于动脉粥样硬化性疾病的预后极为重要，在治疗动脉粥样硬化疾病的过程中，应关注药物的抗炎作用。

[1] Bouki KP, Katsafados MG, Chatzopoulos DN, et al. Inflam-matory markers and plaque morphology: an optical coherence tomography study[J]. Int J Cardiol, 2012, 154(3): 287-292.

[2] Jefferis BJ, Papacosta O, Owen CG, et al. Interleukin 18 and coronary heart disease: prospective study and systematic review[J].Atherosclerosis, 2011, 217(1): 227-233.

[3] 高 雯，李红莉.PPARα在动脉粥样硬化斑块中作用及机制的研究[J].国际心血管病杂志, 2013, 40(3): 178-181.

[4] Tziomalos K, Karagiannis A, Athyros VG. Effects of lipid-lowering agents on inflammation, haemostasis and blood pressure[J]. Curr Pharm Des, 2014, 20(40): 6306-6313.

[5] Si Y, Zhang Y, Zhao J, et al. Niacin inhibits vascular inflam-mation via downregulating nuclear transcription factor-κB signaling pathway[J]. Mediators Inflamm, 2014, 2014: 263786.

[6] Lu L, Liu H, Peng J, et al. Regulations of the key mediators in inflammation and atherosclerosis by aspirin in human macrophages[J]. Lipids Health Dis, 2010,9: 16.

[7] Diehl P, Olivier Ch, Halscheid Ch, et al. Clopidogrel affects leukocyte dependent platelet aggregation by P2Y12 expressing leukocytes[J]. Basic Res cardiol, 2010, 105(3): 379-387.

[8] Ramadan R, Dhawan SS, Syed H, et al. Effects of clopidogrel therapy on oxidative stress, inflammation, vascular function, and progenitor cells in stable coronary artery disease[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2014, 63(4): 369-374.

[9] Hadi NR, Mohammad BI, Ajeena IM, et al. Antiatherosclerotic potential of clopidogrel:antioxidant and anti-inflammatory approaches[J]. Biomed Res Int, 2013, 2013: 790263.

[10] Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-Wognsen G, et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(7): 723-727.

[11] Husted S, Storey RF, Harrington RA, et al. Changes in inflammatory biomarkers in patients treated with ticagrelor or clopidogrel[J]. Clin Cardiol, 2010, 33(4): 206-212.

[12] Haller S, Adlakha S, Reed G, et al. Platelet activation in patients with atherosclerotic renal artery stenosis undergoing stent revascularization.[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6(9): 2185-2191.

[13] Secco GG, Sansa M, Rognoni A, et al. Similar anti-inflammatory effects of intracoronary and intravenous Abciximab during primary percutaneous coronary intervention: a randomized study[J]. J Cardiovasc Med (Hagerstown),2014, July 11[Epub ahead of print].

[14] Ueland T, Aukrust P, Omdal TR, et al. Effect of eptifibatide on platelet-mediated inflammation in acute coronary syndromes[J]. Int J Cardiol, 2011, 151(3): 385-387.

[15] Liang C, Xiaonan L, Xiaojun C, et al. Effect of metoprolol on vulnerable plaque in rabbits by changing shear stress around plaque and reducing inflammation[J]. Eur J Pharmacol, 2009, 613(1-3): 79-85.

[16] Hoskins MH, Leleiko RM, Ramos JJ, et al. Effects of labetalol on hemodynamic parameters and soluble biomarkers of inflammation in acute coronary syndrome in patients with Active Cocaine Use[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2010,15(1): 47-52.

[17] Lee D, Lee KH, Park H, et al. The effect of soluble RAGE on inhibition of angiotensin Ⅱ-mediated atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice[J]. PLoS One, 2013, 8(8): e69669.

[18] Castro-Chaves P, Cerqueira R, Pintalhao M, et al. New pathways of the renin-angiotensin system: the role of ACE2 in cardiovascular pathophysiology and therapy[J]. Expert Opin Ther Targets, 2010, 14(5): 485-496.

[19] Fu R, Chen Z, Wang Q, et al. XJP-1,a novel ACEI,with anti-inflammatory properties in HUVECs[J]. Atherosclerosis, 2011, 219(1): 40-48.

[20] Zhao Y, Watanabe A, Zhao S, et al. Suppressive effects of irbesartan on inflammation and apoptosis in atherosclerotic plaques of apoE-/- mice: molecular imaging with 14C-FDG and 99mTc-annexin A5[J]. PLoS One, 2014, 9(2): e89338.

[21] Toma L, Stancu CS, Sanda GM, et al. Anti-oxidant and anti-inflammatory mechanisms of amlodipine action to improve endothelial cell dysfunction induced by irreversibly glycated LDL[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011, 411(1): 202-207.

[22] 杜晓冬，张 蜀，曹 钰，等.非洛地平对动脉粥样硬化大鼠主动脉NF-κB的影响[J]. 四川大学学报(医学版), 2009, 40(5): 826-828.

[23] Kawai H, Kurata T, Deguchi K, et al. Combination benefit of amlodipine plus atorvastatin treatment on carotid atherosclerosis in Zucker metabolic rats[J]. Neurol Res, 2013, 35(2): 181-186.

[24] Pugliese O, D′Ambrosio A, Campanile D, et al. Diltiazem induces regulatory T cells in vitro by modulating human dendritic cell maturation[J]. Transpl Int, 2011, 24(4): 409-417.

(收稿：2014-07-24 修回：2014-09-23)

(本文编辑：丁媛媛)

黑龙江省自然科学基金(D201121)

150001 哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科

孔一慧，Email:kongyihui@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.003