糖尿病与恶性肿瘤相关性研究

钟春生，郑 岚，年 峰，陈文实

随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，糖尿病患病率日渐增多，糖尿病慢性并发症如心脑血管疾病、肾脏病变等成为威胁人民生命健康的重大问题［1］。流行病学调查研究结果显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并肿瘤更为常见。本文就糖尿病与恶性肿瘤两者相互关系进行综述如下。

1 糖尿病与恶性肿瘤发生关系

1.1 糖尿病与结、直肠癌 结、直肠癌统称大肠癌，是消化系统最常见的恶性肿瘤，在我国，大肠癌发病率及肿瘤相关死亡率居第4 位［2］，胡水清等［3］研究发现糖尿病患者患结、直肠癌的危险度是非糖尿病患者的1.72 倍，而曾春平等［4］研究证实糖尿病患者合并直肠癌的风险是非糖尿病患者的1.886 倍，提示糖尿病是结直肠癌发生的独立危险因素。Meyerhardt等［5］对收治的3758 例结直肠癌患者进行队列研究，结果显示合并糖尿病的结肠癌患者死亡率和复发率明显增加。王荣欣等［6］研究提示糖尿病患者患大肠癌的风险明显增加。

1.2 糖尿病与胰腺癌 糖尿病与胰腺癌两者之间关系密切，大部分学者认为2 型糖尿病是胰腺癌发生的危险因素之一［7］，其危险性的odds 比为1.82［8］。糖尿病患者时间大于10年的人群，胰腺癌发生风险明显增加。另有部分学者认为，糖尿病可能仅是胰腺癌的重要伴发症状［9］，但大多学者认为，糖尿病既是胰腺癌的临床表现，同时又是危险因素［10］。顾凯凯等［11］研究认为，糖尿病可能是胰腺癌早期症状之一，也可能是早期危险因素之一，应重视两者关系，在糖尿病患者中进行相关检查，有助于早期诊断胰腺癌。

1.3 糖尿病与肝脏恶性肿瘤 近年来，对肝脏恶性肿瘤的病因学研究发现，除肝脂肪变、非酒精性脂肪肝、肝硬化外，还应包括不良饮食习惯、肥胖和糖尿病等［12］。叶建新等［13］选取住院98 例肝癌患者，糖尿病发生数24 例，肝癌患糖尿病发生率达24.5%。Davial［14］通过对肝癌患者和非肝癌患者进行流行病学研究，结果提示糖尿病可使肝癌发生风险增加2～3倍。

1.4 糖尿病和胃癌 胃癌在我国发生率高居不下，其发病机制近年认为与幽门螺旋杆菌感染有密切关系，现有不少学者研究发现，胃癌的发生率与糖尿病有着某种程度的联系。梁文霞等［15］通过对22 例2 型糖尿病患者同时合并恶性肿瘤患者进行分析，发现8 例胃癌患者中有6 例在疾病早期血糖异常，占75%。汪英认为，糖尿病患者有更高的患癌患病率，其死亡风险比非糖尿病更高［16］。

1.5 糖尿病与乳腺癌 乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤之一，有资料显示，糖尿病罹患乳腺癌的相对风险约为一般人群的1.2～1.5 倍之间，Michele 等［17］研究发现糖尿病能增加乳腺癌的发病率。日本学者佐腾哲子认为，其发病原因可能与脂肪细胞瘦素相关，瘦素通过对乳腺上皮细胞的刺激使其发生增殖作用，从而增加乳腺癌发病率［18］。有研究显示，乳腺癌合并糖尿病患者的5年死亡率与无糖尿病患者相比，其5年死亡率显著增加。

1.6 糖尿病与其他肿瘤 糖尿病与其他恶性肿瘤在某种程度上也有着一定的关联。卢瑜等［19］通过回顾性调查16 890例新诊断患者，其中包括合并糖尿病患者1 617 例，发现9.57%的肿瘤患者在初次诊断时同时合并糖尿病，胰腺癌、肾癌、结直肠癌、子宫内膜癌患者中糖尿病患病率分别为18.76%、16.76%、12.34%、10.97%。王静等发现糖尿病患者口腔癌前病变发生率明显高于正常［20］。

2 糖尿病诱发肿瘤的可能机制

2 型糖尿病和恶性肿瘤是严重影响人类健康的两大疾病，在临床中，恶性肿瘤伴发糖尿病的病例并不少见，二者病因复杂，并且互相影响。它们的共同危险因素，如年龄、性别、肥胖、饮食、缺乏运动、饮酒和吸烟等。而糖尿病患者导致恶性肿瘤发病率增加的发病机制尚未明确，肿瘤的发生是个复杂的过程。在出现肿瘤生长、侵袭和转移之前，正常细胞要经历多次遗传打击(包括启动、促进、进展三步骤)，影响这条通路中若干步骤的因素，即与肿瘤发病率或死亡率有关。糖尿病可通过数种机制来影响肿瘤的发生过程，可能包括以下相关重要因素。(1)高血糖。肿瘤细胞代谢的能量来源于人体组织内的葡萄糖，人体持续的高血糖状态使机体组织细胞毛细血管壁通透性下降，线粒体呼吸酶受损，无氧酵解加强，以便维持机体细胞的正常生命活动，在细胞无氧酵解增强情况下，代谢所产生的三磷酸腺苷比有氧呼吸时少的多，机体细胞处于一种低效的供能状态，此时无氧酵解能力低下的机体细胞就会被淘汰，而生存能力较强的细胞则发生了恶性转化，从而演变为恶性肿瘤细胞［21-22］。高血糖也为恶性肿瘤细胞的增殖生长提供营养基。(2)胰岛素及胰岛素样生长因子(IGF)。既往证据表明，一些外源性胰岛素与肿瘤风险增加相关，胰岛素可能通过与IGF－1 受体结合，从而对肿瘤发生风险产生影响。胰岛素有促进细胞有丝分裂作用，其在肿瘤细胞中会加强，在促进恶性肿瘤发生和发展过程中起到重要的作用［22］。胰岛素作为IGF 的刺激物，能够影响mTOR 信号通路的激活，而mTOR 将能量、营养代谢和细胞生长、分裂联系在一起，因而在糖尿病和癌症的发生、发展起着纽带作用［23］。肿瘤细胞过表达有丝裂原作用的胰岛素受体和IGF－1 受体，胰岛素可降低IGF 结合蛋白水平并且升高IGF－1 水平，也可能结合或活化肿瘤细胞的IGF－1 受体。在肿瘤细胞中，与代谢通路相比，胰岛素可能优先活化胰岛素的丝裂原作用。据此推测，胰岛素可能有促进肿瘤发生作用。(3)血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF 作用于血管内皮细胞，引起内皮细胞的分裂增殖，诱导血管形成，是多种恶性肿瘤的生长、转移的潜在因素。同时VEGF 还可以增加血管的通透性，特别是增加微小血管的通透性，导致血浆蛋白渗漏到细胞外基质，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养。有学者认为，VEGF 水平的增高对于肿瘤的生长和转移起着重要作用［24］。如前所述，糖尿病患者处于高水平的胰岛素及IGF 状态，其能显著增加机体细胞的VEGF 分泌水平，有利于肿瘤血管生成，并促进肿瘤的发生、发展。(4)免疫系统的作用，恶性肿瘤的发生与机体细胞及体液免疫失衡具有直接关系。在细胞介导的抗肿瘤免疫中，T 淋巴细胞作用极为重要。糖尿病患者的细胞免疫调节功能发生紊乱，T 淋巴细胞亚群比例失调。在先天细胞免疫系统，自然杀伤(NK)细胞负责控制感染和肿瘤作斗争发展的重要效应。在2 型糖尿病患者的NK 细胞活化受体NKG2D 和NKP46 的缺陷，导致恶性肿瘤发病率升高［25］。(5)微量元素，2 型糖尿病是一种代谢异常疾病，表现为“三多一少”，患者易出现微量元素代谢失衡。大量研究发现如锌、硒、镁、铁等的含量在该病中均明显下降。而这些元素特别是研究较多的硒元素与肿瘤发生有密切关系。杨光等人［15］对Ⅱ型糖尿病与微量元素的关系及临床意义进行了研究。发现糖尿病阳性组在硒、镉、钒、铬四种微量元素方面均明显下降，且和血糖及胰岛素水平都有相关性。而微量元素的缺乏可促进机体肿瘤的发生。很多研究发现恶性肿瘤的发生发展过程存在机体微量元素的失衡。低锌低铁可能是肿瘤发生的危险因素。因此，Ⅱ型糖尿病患者体内微量元素的异常可促进肿瘤的发生。

糖尿病及恶性肿瘤的复杂机制，给这两者关系的研究带来了难度，目前发现，2 型糖尿病增加恶性肿瘤的机制可能有高血糖、胰岛素抵抗、激素等［19］，与胰岛素/胰岛素样生长因子受体轴、高胰岛素血症、高血糖或慢性炎症等有关。作为恶性肿瘤的高发人群，在Ⅱ型糖尿病患者中特别是有肿瘤家族史、肥胖、吸烟或饮酒的人群中进行相应筛查是必要的。但是，由于各种肿瘤的筛查敏感性因筛查手段、筛查人群不同，其带来的益处需要循证医学的证据来证实。因此，临床上要结合患者具体情况，因人而异，尽量避免给患者造成不必要的心理压力和经济负担。

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