Th17相关靶向药物在银屑病治疗中的研究进展

李烁 江从军 金慧玲

Th17相关靶向药物在银屑病治疗中的研究进展

李烁 江从军 金慧玲

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病。一些研究表明，Th17的相关细胞因子在银屑病的发病中起关键作用。随着银屑病免疫发病机制研究的不断进展，靶向Th17途径的新型生物制剂，包括白细胞介素17拮抗剂、白细胞介素17受体拮抗剂、白细胞介素23p19拮抗剂和白细胞介素12/23p40拮抗剂，为银屑病的治疗带来了新的前景。研究显示，新型生物靶向药物尽管疗效显著，但也存在不良反应，因此，需深入研究其临床疗效、安全性和耐受性，以便更好地指导临床合理用药。

银屑病；Th17细胞；分子靶向治疗；抗体，单克隆；细胞因子类

银屑病是一种免疫介导的累及皮肤和关节的慢性炎症性疾病，儿童发病率0.5%～1%，成人则为2%～3%［1］。Th17 细胞，是独立于传统 CD4+T 细胞分类的新型Th细胞亚群，其诱导条件、分化途径、发育途径及产生的细胞因子不同于Th1/Th2型细胞，主要分泌白细胞介素（IL）17A、IL-17F、IL-21 和IL-22。初始的CD4+T细胞在转化生长因子（TGF）β和IL-6的协同诱导下，分化为Th17细胞，孤独核受体（ROR）-γt是其分化的特异性转录因子。银屑病与Th17细胞的关系可以通过Th17细胞本身具有的生物学特性体现，Th17细胞被异常活化，并释放大量细胞因子作用于角质形成细胞及Th0、Th1细胞，使其增生分泌炎症因子，同时表达某些趋化因子。这些细胞因子相互作用形成持久性炎症，最终演变为皮肤的慢性炎症损害。

作者单位：233000安徽，蚌埠医学院第一附属医院皮肤性病科

1 Th17细胞相关细胞因子与银屑病

1.1 IL-17：IL-17或IL-17A属IL-17细胞因子家族，其中IL-17A是Th17谱系初级的细胞因子，具有多重效应，主要作用是募集、活化中性粒细胞，并能够直接抑制炎症组织内中性粒细胞的凋亡。IL-17诱导角质形成细胞表达趋化因子受体CCR6的配体CCL20，可直接聚集CCR6阳性细胞浸润银屑病皮损区，如髓样树突细胞和Th17细胞，阻断IL-17，从而使动物模型中银屑病样皮损病理学得到改善［2］。

1.2 IL-23：Th17细胞可选择性表达 IL-23受体（IL-23R），而IL-23R的表达又能够迅速引起Th17细胞对由角质形成细胞及树突细胞等分泌IL-23的反应，使活化的Th17细胞存活并增殖。IL-23是Th17细胞的调节因子，对IL-17的产生量显示了剂量依赖性上调作用。

1.3 IL-22：是Th17细胞分泌的细胞因子之一，IL-22不仅可以在体内外诱导角质形成细胞过度增生并产生抗菌肽类，还能诱导角质形成细胞产生基质金属蛋白酶 1，从而导致组织重塑。Ma等［3］用 IL-22抗体注射至银屑病的动物模型中，发现能阻止疾病进展，减轻皮损厚度，并能降低Thl7相关因子。这一研究结果提示，中和IL-22可以成为治疗Th17细胞介导的炎症性皮肤病的新靶点。

1.4 IL-21：是Th17细胞产生的细胞因子，当初始T细胞受到Th17细胞极化因子刺激时，IL-21即处于高表达状态。IL-21在Th17细胞中的诱导作用通过转录因子视黄酸相关的ROR-α、ROR-γt、信号转导和转录激活因子3被放大［4-6］。功能研究表明，皮下注射IL-21刺激小鼠的角质形成细胞增殖，小鼠注射IL-21后，Th1/Th17细胞因子有所增加，中和IL-21可以降低表皮厚度和减少Th1细胞，并且阻碍人银屑病异种移植小鼠模型中Th17细胞相关细胞因子的表达［7-8］。研究表明，在应用IL-12/23p40抗体优特克单克隆抗体（ustekinumab）治疗银屑病患者的皮损中，IL-21 mRNA水平明显减少［9］。说明IL-21在皮肤损伤性炎症反应中发挥重要作用，同时也提示IL-21可能是银屑病或其他Th17细胞参与的自身免疫性疾病发病的潜在因素。

2 靶向药物与银屑病

随着银屑病免疫遗传发病机制的不断进展，许多更具选择性的靶向生物分子的治疗手段更具吸引力，特别是靶向Th17细胞途径的新型生物制剂［10］。

2.1 secukinumab（AIN457）：是一种全人源化 IgG1单克隆抗体，选择性地结合和中和IL-17A［11］。IL-17A被认为是银屑病发病的核心机制，靶向IL-17A具有减轻炎症反应的作用，并且机体其他免疫功能不受影响。在一项随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期剂量范围研究中，125例银屑病患者被随机分为4组，分别单次接受secukinumab 25 mg及每4周给药25 mg、75 mg、150 mg，12周后，4组患者达到银屑病皮损程度评分（PASI）75%的比例依次为5%、19%、57%、82%，安慰剂组为9%［12］。同样，在近期的两项为期52周的Ⅲ期试验中，分别皮下注射secukinumab 300 mg、150 mg，开始每周1次，连续5周，然后每4周给药1次。12周后，两项研究结果均表明接受高剂量secukinumab治疗的患者PASI75比例高于其他组，且感染率明显较低［13］。此外，McInnes 等［14］在关节性银屑病患者中进行的secukinumab随机双盲对照试验表明，哈克残疾指数（health assessment questionnaire disability index）和C反应蛋白得到显著改善。上述结果提示，secukinumab有望成为治疗中重度银屑病的有效药物。

2.2 ixekizumab（LY2439821）：是一种新的人源化IgG4抗IL-17A单克隆抗体，高度选择结合并中和IL-17A，阻断其与受体结合，以此阻断角质形成细胞产生细胞因子、β防御素、抗菌肽及趋化因子。一项疗程为12周的Ⅱ期临床试验中，ixekizumab治疗银屑病组的患者PASI75或PASI90的比例显著高于安慰剂组。其中，剂量为150 mg和75 mg治疗组有40%患者银屑病斑块完全消失。治疗组和安慰剂对照组的不良反应发生率相同，且均未见严重不良反应［15］。对于累及头皮、指甲和关节的银屑病患者，Zhu等［16］观察到更高剂量的ixekizumab能显著改善患者的病情。在治疗的第4和6周，患者已得到临床改善，而在第12周有近90%的患者达到PASI75。

2.3 brodalumab（AMG827）：是抗 IL-17RA 的 IgG2完全单克隆抗体，能抑制IL-17A、IL-17E和IL-7A/F的作用，有部分IL-17激动剂活性［17］。最近的数据表明，brodalumab能阻断银屑病患者皮损中IL-17的表达，导致角质形成细胞的表达基因快速转录变化，随后引起炎症细胞的异常［18］。在 Papp 等［19-20］为期120 周的开放性研究中，PASI75、PASI90、PASI100应答率在第12周和第120周分别为95%、85%、63%和86%、70%、51%。试验中最常见的不良反应是鼻咽炎，上呼吸道感染，关节痛等。该试验表明，brodalumab治疗中重度银屑病表现出持续的临床反应和良好的安全性。他们的另一Ⅱ期研究表明，brodalumab对中重度斑块状银屑病、关节性银屑病及有过生物制剂使用史的患者均有较好的疗效。

2.4 tildrakizumab（SCH900222）：是抗 IL-23p19 的IgG1/x的人源化单克隆抗体，其对IL-23p40及IL-12没有亲和力［21］。在一项关于银屑病的Ⅱ期研究中，355 例患者分别接受 tildrakizumab 5、25、100 和200 mg，12周后，PASI75的应答率相应为33%、64%、66%和 74%，且较少发生不良反应［22-23］。Papp等［21］进行了一项随机双盲Ⅱb期临床试验，该试验历时52周共分为3个部分，355例慢性斑块状银屑病患者被随机分为4个治疗组，分别在试验第1天，第4周，然后每12周接受tildrakizumab 5 mg、25 mg、100 mg、200 mg，安慰剂给药时间同治疗组。16周后，达到PASI75的比例依次为33.3%、64.4%、66.3%、74.4%、4.4%。在连续治疗的52周内，PASI75保持良好的应答。随访72周，8例患者病情复发。在该试验中，存在可能与药物有关的严重不良反应，包括细菌性关节炎、淋巴水肿和黑素瘤等。

2.5 briakinumab：是人源化的抗IL-12/23p40单克隆抗体，干扰IL-12/23与T细胞、自然杀伤细胞的结合。Papp等［24］为了评估briakinumab对中重度银屑病患者生活质量的影响和临床疗效，将患者随机分成治疗组（n=981）和安慰剂组（n=484），12周后，治疗组中超过半数的患者病情明显改善，生活质量指数明显提高，关节炎症状也得到了缓解，该试验同时也表明，每隔4周比每隔12周给药一次疗效更明显。在已完成的斑块状银屑病Ⅲ期临床试验中，治疗组（皮下注射briakinumab）患者第12周达到PASI75的比例为81%，但在这项研究中，7例具有高危因素的受试者发生了严重的心血管事件［25］。这也警示在生物制剂的治疗上，要慎重选择适应人群。

3 结语

尽管Th17细胞在银屑病发病中的作用机制仍需进一步研究，但已为研发银屑病新型生物靶向药物提供了新思路，而靶向药物治疗银屑病的研究结果，进一步证实了Th17细胞相关细胞因子在银屑病发病机制中的作用。

［1］Parisi R,Symmons DP,Griffiths CE,et al.Global epidemiology of psoriasis:a systematic review of incidence and prevalence［J］.J Invest Dermatol,2013,133（2）:377-385.

［2］Girolomoni G,Mrowietz U,Paul C.Psoriasis:rationale for targeting interleukin-17［J］.Br J Dermatol,2012,167（4）:717-724.

［3］Ma HL,Liang S,Li J,et al.IL-22 is required for Th17 cellmediated pathology in a mouse model of psoriasis-like skin inflammation［J］.J Clin Invest,2008,118（2）:597-607.

［4］Monteleone G,Pallone F,MacDonald TT.Interleukin-21:a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cell responses［J］.Trends Immunol,2008,29（6）:290-294.

［5］Liu SM,King C.IL-21-producing Th cells in immunity and autoimmunity［J］.J Immunol,2013,191（7）:3501-3506.

［6］Kwon H,Thierry-Mieg D,Thierry-Mieg J,et al.Analysis of interleukin-21-induced Prdm1 gene regulation reveals functional cooperation of STAT3 and IRF4 transcription factors［J］.Immunity,2009,31（6）:941-952.

［7］Caruso R,Botti E,Sarra M,et al.Involvement of interleukin-21 in the epidermal hyperplasia of psoriasis ［J］.Nat Med,2009,15（9）:1013-1015.

［8］Caruso R,Costanzo A,Monteleone G.Pathogenic role of interleukin-21 in psoriasis ［J］.Cell Cycle,2009,8 （22）:3629-3630.

［9］Gedebjerg A,Johansen C,Kragballe K,et al.IL-20,IL-21 and p40:potential biomarkers of treatment response for ustekinumab［J］.Acta Derm Venereol,2013,93（2）:150-155.

［10］Laws PM,Young HS.Current and emerging systemic treatment strategies for psoriasis［J］.Drugs,2012,72（14）:1867-1880.

［11］van den Berg WB,McInnes IB.Th17 cells and IL-17 a:focus on immunopathogenesis and immunotherapeutics［J］.Semin Arthritis Rheum,2013,43（2）:158-170.

［12］Papp KA,Langley RG,Sigurgeirsson B,et al.Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase II dose-ranging study ［J］.Br J Dermatol,2013,168 （2）:412-421.

［13］Langley RG,Elewski BE,Lebwohl M,et al.Secukinumab in plaque psoriasis-results of two phase 3 trials ［J］.N Engl J Med,2014,371（4）:326-338.

［14］McInnes IB,Sieper J,Braun J,et al.Efficacy and safety of secukinumab,a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe psoriatic arthritis:a 24-week,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase II proof-of-concept trial ［J］.Ann Rheum Dis,2014,73 （2）:349-356.

［15］Ren V,Dao H Jr.Potential role of ixekizumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis ［J］.Clin Cosmet Investig Dermatol,2013,6:75-80.

［16］Zhu B,Edson-Heredia E,Cameron GS,et al.Early clinical response as a predictor of subsequent response to ixekizumab treatment:results from a phase II study of patients with moderate-to-severe plaque psoriasis ［J］.Br J Dermatol,2013,169（6）:1337-1341.

［17］Ryan C,Abramson A,Patel M,et al.Current investigational drugs in psoriasis ［J］.Expert Opin Investig Drugs,2012,21（4）:473-487.

［18］Russell CB,Rand H,Bigler J,et al.Gene expression profiles normalized in psoriatic skin by treatment with brodalumab,a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody ［J］.J Immunol,2014,192（8）:3828-3836.

［19］Papp K,Leonardi C,Menter A,et al.Safety and efficacy of brodalumab for psoriasis after 120 weeks of treatment ［J］.J Am Acad Dermatol,2014,71（6）:1183-1190.

［20］Papp K,Menter A,Strober B,et al.Efficacy and safety of brodalumab in subpopulations of patients with difficult-to-treat moderate-to-severe plaque psoriasis ［J］.J Am Acad Dermatol,2015,72（3）:436-439.

［21］Papp K,Thaçi D,Reich K,et al.Tildrakizumab (MK-3222),an anti-interleukin-23p19 monoclonal antibody,improves psoriasis in a phase Ⅱb randomized placebo-controlled trial ［J/OL］.Br J Dermatol,2015.［2015-07-29］.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.13932/abstract.［published online ahead of print Jun 03,2015］.

［22］Tausend W,Downing C,Tyring S.Systematic review of interleukin-12,interleukin-17,and interleukin-23 pathway inhibitors for the treatment of moderate-to-severe chronic plaque psoriasis:ustekinumab,briakinumab,tildrakizumab,guselkumab,secukinumab,ixekizumab,and brodalumab ［J］.J Cutan Med Surg,2014,18（3）:156-169.

［23］Leonardi CL,Gordon KB.New and emerging therapies in psoriasis［J］.Semin Cutan Med Surg,2014,33（2 Suppl 2）:S37-41.

［24］Papp KA,Sundaram M,Bao Y,et al.Effects of briakinumab treatment for moderate to severe psoriasis on health-related quality of life and work productivity and activity impairment:results from a randomized phase III study ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28（6）:790-798.

［25］Raychaudhuri SP.Role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis［J］.Clin Rev Allergy Immunol,2013,44（2）:183-193.

T helper type 17 cell-targeted drugs in the treatment of psoriasis

Li Shuo,Jiang Congjun,Jin Huiling.
Department of Dermatovenereology,First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,China

Psoriasis is an immune-mediated chronic inflammatory disease.Some studies have indicated that T helper type 17 （Th17） cell-related cytokines play a key role in the development of psoriasis.With further insight into the immunopathogenesis of psoriasis,new biological agents targeting the Th17 cell pathway,including interleukin （IL）-17 antagonists,IL-17 receptor antagonists,IL-23p19 antagonists and IL-12/23p40 antagonists,have brought new prospects for the treatment of psoriasis.Studies have shown that these new biological targeted drugs extert marked therapeutic effects,but they also have adverse effects.Thus,further studies are needed to evaluate the clinical efficacy,safety and tolerability of these targeted drugs,so as to offer a better guide to their rational administration in clinical practice.

Psoriasis;Th17 cells； Molecular targeted therapy;Antibodies,monoclonal;Cytokines

Jin Huiling,Email:xiaoyuzhou1@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.011

2013年蚌埠医学院科研课题（byky1353）；中华医学会皮肤性病学分会澳美制药银屑病研究基金

金慧玲，Email:xiaoyuzhou1@aliyun.com

本文主要缩写：IL：白细胞介素，ROR：孤独核受体，PASI：银屑病皮损程度评分，IgG：免疫球蛋白G

2014-12-16）