自噬在创面愈合过程中作用的研究进展

邹敬江（综述） 刘宏伟（审校）

(暨南大学附属第一医院整形外科，再生医学教育部重点实验室， 广东 广州 510630)

自噬在创面愈合过程中作用的研究进展

邹敬江（综述） 刘宏伟（审校）

(暨南大学附属第一医院整形外科，再生医学教育部重点实验室， 广东 广州 510630)

创面愈合是一个复杂的过程，需要依靠修复细胞、炎性细胞、细胞外基质、多种生长因子和细胞因子协同作用来重建受损的组织，且各种因素间相互联系和相互作用，是时间与空间上高度协调的整合过程。自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，被称为“Ⅱ型程序性细胞死亡”，是生物降解胞内蛋白，完成细胞器转化，保持内环境稳定的重要方式。损伤激活自噬，自噬与血管新生和组织损伤后修复密切相关。自噬在以下方面参与创面愈合过程：在炎症期，自噬具有抗感染和负性调节炎症反应的作用，防止过度炎症反应引起组织损伤;在创面血管新生过程中，局部低氧或缺氧、组织低灌注、营养匮乏等可诱导自噬，自噬发挥抗凋亡和抗氧化应激损伤的作用,促进细胞存活，血管内皮细胞自噬可促进创面血管新生，血管内皮生长因子参与自噬，促进内皮细胞管型形成；在创面再上皮化过程中，自噬能促进角质形成细胞分化，促进上皮各种细胞增殖、迁移；在创面瘢痕改建过程中，成纤维细胞自噬能影响增生性瘢痕形成，自噬通过调控细胞产生转化生长因子-β（TGF-β）和将“异常”细胞外基质排出细胞达到创面瘢痕改建的目的。

1 自噬的过程

自噬是细胞通过单层或双层膜包裹待降解物形成自噬体，然后运送到溶酶体形成自噬溶酶体并进行多种酶的消化及降解，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。细胞对这种合成与降解的精细调节，对维持细胞的自身稳态有重要意义。自噬分为3种类型:微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬（CMA)。巨自噬即通常所指的自噬。自噬的发生首先是在胞质内形成分隔膜，包绕在受损的细胞器周围形成自噬体，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体并降解其包绕的成分；其中自噬体的形成是自噬发生的中心环节[1]。近年来，细胞自噬及其机制得到了广泛研究，已在酵母中确定了多种自噬相关基因；在人类细胞自噬过程中，主要涉及人体自噬基因hAtg5、hAtg12、Beclin1及Bcl-2等[2]。典型的自噬应答过程是，首先，Beclin1与待降解物周围形成的吞噬泡膜相结合，这是进一步募集其他Atg蛋白的基础；随后Atg12-Atg5和微管及微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3）会被有序地募集到吞噬泡膜上，吞噬泡膜逐步延伸形成自噬体[3-6]。被募集的MAP1LC3-Ⅰ会与膜上的磷脂酰乙醇胺共价结合形成MAP1LC3-Ⅱ。自噬体形成过程中各种Atg蛋白的转运可能受到Atg复合物的调节[7]。在自噬体完全形成后，除了部分与自噬体膜腔面结合的MAP1LC3-Ⅱ外，大部分的Atg蛋白会被回收至胞浆中。最后，自噬体与溶酶体融合，形成了自噬性溶酶体，由此降解MAP1LC3-Ⅱ和被包入其中的物质[8]。自噬的发生受到多种自噬相关基因的调控，如Beclin1、Atg5、 Atg7和Atg8等[9]。其中Beclin1能与分隔膜结合，募集Atg家族蛋白Atg12-Atg5-Atg16复合物，形成前自噬泡，并进一步募集MAP1LC3结合到分隔膜，促进自噬体外膜的延展扩张，同时Atg12-Atg5-Atg16复合物脱落，形成成熟的自噬体。

2 自噬在创面修复炎症期的作用

各种致伤因素可导致创面形成，创面中的坏死组织以及可能的致病微生物引发机体的防御反应（炎症反应）。机体内多种免疫细胞可防止病原体入侵或吞噬入侵的病原体，消化、溶解坏死组织细胞碎片，并通过刺激成纤维细胞增殖分化、合成胶原蛋白启动组织修复过程。可以说炎症反应是创面修复的初始阶段，但过度的炎症反应却会导致局部组织细胞的坏死。自噬在炎症期具有抗感染作用，并能负性调节炎症反应，防止炎症反应过度而影响创面愈合。

2.1 自噬在炎症期具有抗感染作用 在伤口愈合前期，自噬能够清除入侵的病原体。侵入伤口的细菌和病毒被中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞，甚至是伤口周围的表皮细胞、内皮细胞以及成纤维细胞内吞后再被转运至溶酶体进行降解。自噬在炎症期发挥抵御病原体入侵作用。有研究提出自噬通路以及自噬相关蛋白在多细胞生物抵抗细菌、病毒和原生动物感染中发挥重要作用；自噬抗感染作用的分子机制为来源于病原体的识别病原相关分子模式(pathogenassociated molecular patterns, PAMP)通过Toll样受体（TLR）等受体诱导自噬而产生抗感染作用[10]。

2.2 自噬对炎症反应的调控作用 表达于固有免疫细胞的模式识别受体(pattern-recognition receptors, PRRs)识别病原微生物的病原相关分子模式 (PAMPs)和细胞损伤后释放的损伤相关分子模式(damage-associatedmolecular patterns, DAMPs)，激活固有免疫，从而对病原体入侵或损伤等危险信号做出快速反应，引发炎症反应和修复过程[11]。常见的PRRs包括Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)、Nod样受体(Nod-like receptors, NLRs)和基因I样受体(RIG-I-like receptors, RLRs)等，其中TLRs是经典的PRRs中的一种。研究表明，TLR信号与自噬有关，TLR 信号会诱导自噬，而自噬会影响免疫应答并抑制炎症反应[12]。自噬能通过直接消化细胞内的微生物（xenophagy）来调节免疫，并且可通过控制线粒体完整性或选择性清除聚集的炎性信号蛋白(aggrephagy)来负性调节炎性反应。

3 自噬参与创面愈合过程中的血管新生

新血管的形成在创面愈合过程中起着至关重要的作用，它不断地给新生组织提供氧气和营养成分。新血管的形成是一个复杂的过程，首先有赖于内皮细胞的增殖、迁移、出芽和延伸，新生血管腔逐渐形成并趋于稳定，然后是平滑肌细胞和成纤维细胞等对其进行必要修饰等复杂的过程，但起始的中心环节是血管内皮细胞的增殖、迁移和出芽。因此，血管内皮细胞自噬与创面血管新生的关系备受国内外学者的关注。

3.1 诱导血管内皮细胞自噬以促进细胞存活

3.1.1 诱导自噬起抗凋亡作用而促进细胞存活 创面局部低氧或缺氧、组织低灌注、营养匮乏等均引起自噬和凋亡发生，两者均是细胞死亡方式之一。一些血管新生的内源性抑制剂（如内皮抑素、人纤维蛋白溶酶原Kringle5）可以诱导血管内皮细胞自噬，发挥抗凋亡作用。Ge等[13]发现在缺乏血清和成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)条件下培养的脐静脉内皮细胞在鞘氨醇基磷酸胆碱(sphingosylphosphorylcholine，SPC)作用下可以诱导细胞的自噬，并抑制细胞的凋亡。自噬抑制细胞进入凋亡途径与凋亡的线粒体途径相关，机制可能是自噬能够吞噬受损的线粒体,将其消化分解，从而避免其释放出细胞色素C，激活细胞凋亡蛋白酶-3（caspase-3)，而凋亡的死亡受体途径则不受自噬的影响[14]。

3.1.2 诱导自噬能抵抗氧化应激损伤细胞 研究发现雷帕霉素衍生物依维莫司可通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游因子p70S6的磷酸化水平，诱导内皮细胞自噬，使其能抵抗氧化应激损伤而存活[15]。韩婧等[16]证明姜黄素诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）自噬能抵抗过氧化氢引起氧化应激损伤，并推测自噬保护机制与姜黄素激活自噬信号通路,促自噬起始蛋白Beclin-1从复合体中释放,抑制胰腺beta细胞团的关键调控因子（FoxO1）转录因子核转位过程有关,从而抑制氧化应激所引起的内皮细胞凋亡。

3.2 血管内皮细胞自噬促进创面血管新生 Nishikawa等[17]证明诱导了自噬的结肠癌细胞可以避免莱菔硫烷引起的死亡。低剂量莱菔硫烷处理HUVECs即可出现明显的酸性自噬溶酶体空泡(AVOs)和微管相关蛋白轻链LC3，联合3-甲基腺嘌呤（3-MA）能增强莱菔硫烷的促凋亡作用；而抑制自噬能增强莱菔硫烷抑制内皮细胞形成毛细血管样结构。Du等[18]发现，通过3-MA和Atg siRNA抑制自噬相关基因Atg5表达来抑制牛主动脉内皮细胞（BAECs）自噬，内皮细胞管道形成和细胞迁移技术提示血管新生减少。相反，诱导BAECs过表达Atg5可增加活性氧（ROS）和活化的蛋白激酶B（PKB）磷酸化的形成，促进内皮细胞管道形成，而抑制自噬明显减少了内皮细胞管道的形成。另外，抑制自噬还损害了VEGF诱导的血管再生。最后推断ROS形成和PKB活化是自噬促进血管新生的重要机制。Shen等[19]提出新脂肪因子Chemerin能够促进血管内皮细胞的增殖和管腔样结构的形成。Chemerin通过其受体ChemR23介导线粒体活性氧的产生，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPKa)，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性，从而调控自噬相应蛋白的表达。应用线粒体靶向抗氧化剂mito-TEMPO或RNA干扰的方法阻断AMPKa的表达可抑制Chemerin 诱导的自噬，抑制自噬相应蛋白Beclin-1的表达亦可减少Chemerin 介导的新生血管形成。所以，Chemerin 促进内皮细胞自噬在血管新生中发挥重要的调控作用，通过影响自噬水平可以调节血管生成的速率与程度。Sachdev等[20]发现，在缺氧和营养缺乏条件下，高度保守的细胞核蛋白—高迁移率族蛋白1（HMGB1）能促进灌注恢复和增加内皮细胞密度，联合自噬能促进血管生成。CD31又称血小板-内皮细胞黏附分子，在发育和成熟个体的所有血管内皮细胞都有高度表达,常作为血管内皮细胞的可靠标志物,反映创伤区域愈合过程中新生血管的密度。宣敏[21]观察了富血小板血浆(PRP)在老年大鼠皮肤急性创面愈合过程中对自噬的影响，发现在创面形成的第4、7天，CD31与Beclin-l呈负相关、与p62呈正相关,提示自噬基因Beclin-l、p62的表达与创面愈合中血管内皮细胞增殖、黏附及连接有关,在这一阶段,大量内皮细胞增殖,自噬适应性地减弱,有助于保证足够的内皮细胞数量以继续形成新生血管；第14天,CD31与Beclin-1、p62表达三者之间都无相关性,这与内皮细胞增殖停止、开始形成血管旳特点相符。这从另一方面说明了新血管形成起始中心环节的血管内皮细胞增殖过程中伴随有自噬现象的发生。

3.3 生长因子参与自噬作用促进创面愈合 创面局部低氧微环境能刺激包括VEGF、PDGF在内的生长因子分泌,促进细胞存活和调控细胞生长、分化。王慷慨等[22]研究了自噬在VEGF介导的HUVECs管型形成中的作用，结果发现,经VEGF处理24 h显著增加Beclin-1、Atg4、Atg5等自噬相关基因表达以及内质网应激相关基因BiP和IRE-1表达,提示VEGF通过内质网应激和自噬诱导内皮细胞管型形成。

4 自噬参与创面再上皮化过程

创面再上皮化依赖皮肤基底干细胞持续增殖分化，包括干细胞向下分化为表皮基底层，逐渐转为毛囊，向上迁移，逐渐分化成各种表皮细胞。自噬在上皮各种细胞增殖、分化、迁移过程中发挥作用，促进创面再上皮化。

4.1 自噬为角质形成细胞提供抗凋亡机制 Misovic等[23]在探索紫外线（UV）-A、UV-B和UV-C对人角质形成细胞骨架的影响中发现，紫外线照射的波长越短，细胞内角蛋白标记越强。利用电子显微镜观察照射后细胞形态时，没有发现凋亡细胞，但发现存在有自噬标记物，推测自噬为角质形成细胞作为抵御紫外线诱导的细胞凋亡提供细胞保护机制。

4.2 自噬参与角质形成细胞分化过程

4.2.1 NAD依赖的去乙酰化酶蛋白——SIRT1，可能与自噬和/或角质形成细胞的分化有关 Chikh等[24]证实自噬对于角质形成细胞分化是极其重要的。Blander等[25]发现SIRT1的表达本身就足以引发角质形成细胞分化。SIRT1是细胞内Ca2+促进角质形成细胞分化作用的下游。此外，SIRT1可以形成分子复合物，与自噬体各组成部分（Atg5和LC3-Ⅱ）结合。SIRT1能使细胞核内LC3分子脱乙酰化，这是LC3脂质化修饰和自噬泡最终形成的一个关键步骤。

4.2.2 角质形成细胞分化的过程中存在自噬现象 整合素β1是表皮干细胞未分化的分子标记之一，参与了表皮细胞株HaCaT的增殖分化调节，整合素β1的远端启动子对其转录水平的表达调节起主要作用。Aymard等[26]在探索HaCaT细胞分化起始是否存在自噬现象的研究中发现，用已知能诱导分化的含有高浓度钙离子的M199培养基取代KSFM培养基培养HaCaT细胞，发现细胞不存在凋亡特征，整合素β1和与角质形成细胞分化相关的外皮蛋白、角蛋白K10和δNp63α（p63家族成员）均低水平表达。随时间而增加的自噬相关标记SIRT1和pAMPK导致mTOR S2448残基磷酸化的降低，Beclin-1的释放和Bcl-XL 的显著降低，而参与自噬体形成的Atg5-Atg12和MAP1LC3显著增加。动力学研究发现，自噬对角质形成细胞分化途径中的早期信号过程起作用。蛋白质iASPP是一种进化保守的p53抑制剂，是表皮细胞分化平衡的关键调节器，iASPP也作为角质形成细胞自噬抑制剂[27]。分化过程中，除了iASPP表达下降和促凋亡效应相应下调外，作为自噬过程之一的LC3的分裂和脂化也增加。用不同剂量紫外线照射经钙离子诱导分化和消耗了iASPP处理的角质形成细胞，发现随着照射量增加，KRT1（角质形成细胞的分化标记蛋白）的上调与LC3脂化呈正相关，说明了角质形成细胞分化的过程中伴随有自噬现象的存在。自噬抑制剂3-MA处理诱导分化的角质形成细胞，发现其分化方向受到影响。利用RNA干扰Atg5后的角质形成细胞不能增加KRT1表达和LC3的脂化。这说明了自噬对于角质形成细胞分化发挥重要作用。

4.2.3 自噬在角质细胞生长因子（KGF）介导的细胞早期分化过程中起作用 KGF是一种上皮细胞特异性的多功能的生长因子,由间质细胞产生,通过旁分泌机制分泌,与上皮创面愈合关系密切。发生创伤时,创面的成纤维细胞分泌KGF,KGF促进角质化细胞增殖、迁移,以及细胞骨架重排,显著影响上皮的创伤修复过程。Belleudi等[28]证实KGF在参与上皮细胞保护和分化的同时也参与自噬作用。KGF及其信号诱发人角质形成细胞发生自噬,刺激自噬体形成和加快自噬溶酶体形成。此外,在分化的角质形成细胞,3-MA降低了KGF诱导的细胞分化标记KRT1/K1的增加,说明自噬在KGF介导的细胞早期分化起关键作用。这为KGF在自噬的调控中的关键作用提供依据,并证实自噬和细胞分化之间相互关系的假说。

4.3 自噬可能调控表皮细胞的增殖和迁移能力 表皮细胞中mTOR的活化是通过两个上游调节因子Pten和TSC1来加速皮肤伤口愈合的[29]。创面愈合过程中，mTOR活化发生在复层表皮毗邻的基底以及棘层的受损边缘，表明这些细胞的增殖能力和迁移活性都可能受mTOR控制。表皮细胞中mTOR激活也可能调节细胞因子如TGF-α、TGF-β、FGF和VEGF，这些细胞因子已经证实在创面愈合中促进表皮、间质细胞相互作用。

5 自噬参与创面瘢痕组织塑性改建

创面增生性瘢痕的发生发展主要由成纤维细胞、作用于成纤维细胞的生长因子以及成纤维细胞分泌的细胞外基质三者相辅相成、共同作用所致。研究发现，自噬在成纤维细胞、成纤维细胞的生长因子——转化生长因子-β（TGF-β）、胶原蛋白三者影响下参与创面瘢痕改建目的。

5.1 诱导成纤维细胞自噬影响增生性瘢痕形成 皮肤增生性瘢痕组织的自噬表达水平较正常皮肤组织明显降低，提示增生性瘢痕的发生可能与自噬不足有关。吕雷等[30]利用厄尔平衡盐溶液（EBSS）代替培养液，为增生性瘢痕的成纤维细胞营造饥饿环境，发现饥饿可以诱导增生性瘢痕成纤维细胞发生自噬，可能与增生性瘢痕的形成有关。

5.2 自噬通过细胞因子可调节成纤维细胞分裂增殖和细胞外基质的合成及沉积 TGF-β被认为是引起增生性瘢痕的关键因素，其作用机制是：TGF-β与细胞表面的特异性受体结合后，导致细胞内调节蛋白丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，从而激活细胞核内的I型前胶原基因5’端特异的启动子来启动基因的表达。TGF-β是一种强效促细胞分裂剂，可以刺激成纤维细胞分裂增殖，促进胶原蛋白等细胞外基质的合成及沉积；抑制胶原蛋白分解的同时还能刺激成纤维细胞产生内源性TGF-β，达到正反馈刺激作用。Friedman[31]已经证明TGF-β是自噬的关键调节细胞因子，细胞持续过量产生的TGF-β可通过经典的Smad2-3和Smad4通路和PI3K-Akt-mTOR通路调控自噬。这些通路能转导TGF-β信号至自噬相关装置，通过Smad通路刺激和mTOR通路抑制自噬。这些通路也可能被PPAR-γ和AMPK调控。

5.3 自噬能清除过多的胶原蛋白并调控其降解和沉积 胶原蛋白作为细胞外基质主要成分，细胞内胶原蛋白的降解和沉积对组织重塑有关键作用。自噬在非常规的蛋白分泌和转化中扮演重要角色，甚至被命名为“自分泌”来区别其他非常规分泌的形式[32]。自分泌能够使细胞内蛋白排出细胞外，而不用经过高尔基体分泌途径，所以自噬能清除过多的胶原蛋白，同时胶原蛋白分泌能受自噬调控。

6 展 望

已有的研究提示：自噬在创面愈合过程中作为重要的“参与者”，在创面愈合的各阶段、各环节发挥作用。凋亡和自噬均为细胞死亡方式之一，凋亡参与调控创面愈合过程的多个环节，影响着创面愈合结局。即凋亡影响着细胞的转换，贯穿于伤口愈合的始终，通过细胞凋亡机制可有效清除炎症细胞和其他细胞，有利于创面愈合和减轻愈合组织中瘢痕的形成，即完成组织重构[33]。可以推测：创面愈合过程中自噬和凋亡二者关系不仅仅是自噬发挥抗凋亡作用促进细胞存活，二者可能还通过未知的作用机制调控创面愈合。相信随着研究的深入，自噬在创面愈合过程中发挥的作用，及其可能对临床创面修复实践的指导意义将会逐渐明确。

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2015-07-07）

国家自然科学基金资助项目（81272100， 81372065）通讯作者： 刘宏伟，主任医师（E-mail：liuhongwei0521@hotmail.com）