慢性肾脏病继发性甲旁亢治疗进展(综述）

李存枚　李祖海　白友为

慢性肾脏病继发性甲旁亢治疗进展(综述）

李存枚李祖海白友为

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾脏病(CKD)常见的并发症。近年研究发现,新型的磷结合剂碳酸镧,能有效降低血清磷水平,并不引起继发骨损害和高钙血症,是一种相对较安全的磷结合剂,西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中的第一个药物,能激活甲状旁腺中的钙受体,从而降低甲状旁腺素的分泌。尤其适用于慢性肾衰竭患者顽固性、继发性甲状旁腺功能亢进伴有高磷血症的短期治疗。

高磷血症碳酸镧西那卡塞

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)具有的四高(发病率高、住院率高、死亡率高和治疗费用高)特点，已成为危害全世界公共卫生健康的重大疾病［1］。尤其是终末期肾脏病(ESRD)患者，普遍存在钙磷代谢紊乱，导致高磷血症，高磷血症除了引发CKD患者常见的并发症继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、Vd代谢功能障碍;还会加重血管钙化，是增加终末期肾脏病患者发生心脑血管疾病及病死率增高的独立因素和重要因素。碳酸镧是一种新型非含钙类磷结合剂，在替代含钙类磷结合剂的短期研究中，取得了较好的降血磷效果［2］，活性维生素D类药物用于临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症常常伴发高血钙、高血磷而增加心血管钙化的危险。SHPT患者在多数药物治疗无效时只能接受进行甲状旁腺切除术方案治疗。钙敏感受体激动剂西那卡塞和碳酸镧的问世改变了药物治疗SHPT的重大难题，使多数继发性甲状旁腺功能亢进重症患者避免了手术风险。我们对非铝、非钙磷结合剂碳酸镧和钙敏感受体激动剂西那卡塞的临床应用作一介绍。

1　继发性甲状旁腺功能亢进的发病机制

CKD患者发生SHPT的机制与以下因素相关:首先，表观上1，25-二羟维生素D3合成的减少，导致钙和磷水平紊乱;其次，钙和磷以及VD三者间的代谢紊乱，造成其敏感的受体蛋白表达量减少(如钙敏感受体发生代谢紊乱，钙敏感受体、Vd受体、klotho)，进而在基因水平上使PTH mRNA降解减少;这些因素在不同水平上的相互共同作用及反馈调节，促进了甲状腺旁激素的合成、增加其释放，并诱发甲状旁腺细胞的增生肥大，甚至导致PTH自主性分泌［3］。慢性肾脏病主要是肾脏排泄磷减少而导致的高血磷，进而刺激骨细胞产生成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）。klotho是跨膜蛋白，是FGF-23受体活化的辅因子，其与FGF-23一起共同调节磷自身稳定，抑制1，25（OH）2D3生成，增加其降解，导致血1，25（OH）2D3水平降低，发生高血磷，共同导致PTH分泌增加，即肾-骨-甲状旁腺轴发挥作用［1］。甲状旁腺细胞膜表面控制PTH分泌主要有1，25（OH）2D3受体和钙敏感受体（CaSR）2种。规律血液透析合并继发性甲状旁腺功能亢进症患者，在活性维生素D治疗无效后切除的甲状旁腺组织显示VDR和CaSR表达都明显下调［4］。目前认为2种受体都是PTH合成及分泌的重要调节因素，VDR主要是控制PTH基因的转录，是基因转录核受体家族成员，不影响分泌，只影响PTH基因的转录，而CaSR即可以对钙离子浓度的变化作出迅速反应，调节PTH分泌，同时也调节PTH基因转录和甲状旁腺细胞增殖。

2　非铝、非钙磷结合剂碳酸镧的临床应用

目前，主要有三种方式治疗高磷血症:第一，通过控制饮食，降低食物中磷的摄入进行降血磷;第二，通过血液透析降低血磷;第三，通过口服磷结合制剂进行降磷。但是，每种治疗方式存在相应的风险，饮食控制途径通过减少磷摄入，临床上可以有效地达到降低血磷的效果，存在的问题是让患者承担增加营养不良的风险。另一方面血液透析治疗高磷血症，治疗中也难以去除足够的磷［5］。口服剂降磷方面，传统的口服磷结合剂分为含铝的磷结合剂或含钙的磷结合剂;含铝的磷结合剂只适合短期服用，长期服用的可导致体内铝的囤积，造成铝中毒，引起严重的副作用;含钙的磷结合剂的使用，又可导致高钙血症的发生，增加钙磷乘积、有导致转移性钙化和心脑血管疾病的危险［6］;因此治疗高磷血症，传统的磷结合剂并非的理想药物，长期使用增加患者危险。碳酸镧为是近几年才开发出来的新型磷结合剂，其是不含铝和钙的磷结合剂，碳酸镧含有的镧离子为三价阳离子，高度亲和磷酸盐并与磷酸盐结合生成磷酸镧，低水溶性的磷酸镧，可通过排泄排出体外，从而达到降低血磷的作用［7］。实验研究发现，镧与磷的高效率结合均可在胃、十二指肠、空肠内完成，两者结合后形成低水溶性不易被消化道吸收的镧盐复合物，口服吸收的镧，通过胆汁排泄80%，另有13%通过肠道直接排泄，这一切都提示镧的排泄并不依赖于肾功能［8］。碳酸镧治疗的耐受性、安全性和治疗效果经研究证实优于碳酸钙。已成为临床上较为成熟的磷结合剂之一，不但可有效控制ESRD患者血磷水平，且不升高血钙而降磷［9］，从而改善肾性骨病［10］，控制心血管钙化进展［11］。

3　钙敏感受体激动剂西那卡塞在尿毒症患者中的应用

CaSR是一种受体结合跨膜蛋白，CaSR分布于多种组织细胞内，主要功能作用是使血中Ca2+维持在相对稳定的水平，受体结合跨膜蛋白通过感知血液中Ca2+的变化，并根据浓度变化产生相应反馈调节动作，而达到控制血液中Ca2+平衡，维持其在血液中的相对平稳。大样本动物模型的研究数据表明，对于5/6肾切除大鼠模型，拟钙剂一方面能够直接降低肾切除大鼠模型其血液中的血钙浓度及PTH浓度;其次还导致基因表达水平下降，降低PTH mRNA，进而降低PTH的分泌，还具有使甲状旁腺增加表达CaSR蛋白的效果［12］。CaSR的表达增加可以产生增敏效应，进一步增强甲状旁腺对Ca2+和拟钙剂的敏感性。作为新一代的CaSR激动剂，与上一代钙敏感受体激动剂相比较，盐酸西那卡塞可以对CaSR变构激活功能产生作用，具有着更高的生物学活性，还发现其对长期培养的人类甲状旁腺细胞有直接抑制作用，通过调控细胞的增殖周期改变甲状旁腺，进而对其体积大小产生影响作用，进行可逆性的修饰;达到切除的效果，因此，西那卡塞现在有着“可逆性化学性切除甲状旁腺”的美誉。

根据已有研究数据和临床使用效果，现在不仅认为盐酸西那卡塞能够有效降低体内iPTH的水平，同时还能够让已增生的甲状旁腺的体积减小［13］，达到甲状旁腺切除术目的。盐酸西那卡塞是目前唯一被美国FDA批准用于人体的拟钙剂，经多种肝酶如CYP3家族里的CYP3A4膜蛋白和CYP2D6以及CYPlA2等3种蛋白酶进行代谢;主要经肾脏进行排出，约占给药剂量的80%，约15%经粪便排出。临床药代数据显示，在维持性血液透析的慢性肾脏病者中，口服西那卡塞后血药浓度2～6h达峰值，因此产生的初期直接效应是血清PTH在服药后初期内下降迅速，随后对血钙浓度产生明显作用，肾脏病患者体内的血清Ca2+浓度在服药后的4～8h期间下降。在人群的随机对照试验研究的数据表明，血液透析患者在使用西那卡塞治疗后，血清PTH浓度、血Ca2+浓度和磷及钙磷乘积水平等矿物代谢均可有效的降低，上述代谢指标的降低对于改善CKD5期患者治疗的达标有着重要意义，更为关键的是，西那卡塞能长期有效控制ESRD患者继发性甲状旁腺功能亢进症状至少3年以上［14］。

4　碳酸镧联合西那卡塞治疗顽固性继发性甲状旁腺功能亢进症

由于继发性甲状旁腺功能亢进症的每种治疗方法对血PTH、钙、磷和钙磷乘积有不同的影响，联合治疗可能具有更佳的疗效。依据血Ca2+、血磷及PTH水平，继发性甲状旁腺功能亢进症患者早期治疗的最佳初始方案应为:低剂量活性维生素D加钙剂;但对于PTH＞1500ng/L，伴有高钙、高磷，使用活性维生素D联合传统磷结合剂而钙磷控制不佳的继发性甲状旁腺功能亢进症患者可以使用西那卡塞，或联合小剂量碳酸镧应用。澳大利亚学者［15］进行Meta分析，分析结果显示:标准治疗加西那卡塞后，有利于控制血钙、磷、钙磷乘积和PTH，使更多患者的KDOQI值达到预期目标，再根据种族、年龄、性别、糖尿病、透析时间、矿物质代谢等多参数分层调整后，标准治疗加西那塞降低PTH的治疗效果上明显优于只用标准治疗。

综上所述，碳酸镧联合西那卡塞为CKD5期SHPT的治疗提供了一种新的选择。为慢性肾衰竭SHPT合并高钙血症、高磷血症患者提供了非手术治疗的可能。该方案目前已在我院部分尿毒症患者中使用，短期治疗后复查PTH、血磷下降明显，其效果优于传统治疗方案。在临床应用时，仍需严密监测患者的血Ca2+、血磷及PTH水平，以保证临床应用的安全性及有效性。

1张训.慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进的新认识［J］.中国中西医结合肾病杂志,2010,11(4）:283～285.

2Mohammed I,Hutchison AJ.Oral phosphate binders for the management of serum phosphate levels in dialysis patients［J］.J Ren Care, 2009, 35 (1)：65～70.

3Torres PA, De Broe M. Calcium-sensing receptor, calcimimetics,and cardiovascular calcifications in chronic kidney disease［J］.Chin J Kidney Dis Invest (Electronic Edition), Int,2012,82(1)：19～25.

4王文博,张凌,笪冀平,等.继发性甲状旁腺功能亢进症患者维生素D受体和钙敏感受体的免疫组化研究［J］.中国血液净化,2011(5):265～269.

5Elliott JO,Ortman C,Almaani S,et al .Understanding the associations between modifying factors,individual health beliefs,and hemodialysis patients' adherence to a low-phosphorus diet［J］. J Ren Nutr,2015,25(2)：111～120. 6 Kurnatowska I,Grzelak P.Tight relations betweencoronary calcificationand atherosclerotic lesions in the carotid artery in chronic dialysis patients［J］. Nephrology (Carlton), 2010 ,15(2)： 184～189.

7Shigematsu T,Ohya M,Negi S,et al.Safety and efficacy evaluation of lanthanumcarbonate for hyperphosphatemia in end-stage renal disease patients［J］. Contrib Nephrol ,2015 ,185:42～55.

8Behets GJ,Dams G,Damment SJ,et al.Differences in gastrointestinal calcium absorption after the ingestion of calcium-free phosphate binders［J］. Am J Physiol Renal Physiol,2014,306(1):61～67.

9Goto S,Komaba H,Moriwakiet K,et al.Clinical efficacy and Costeffectiveness of lanthanum carbonate as second-ine therapy in hemodialysis patients in japan［J］.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(6):1375.

10Shigematsu T,Tokumoto A,Nakaoka A,et al. Effect of lanthanum carbonate treatment on bone in Japanese dialysis patients with hyperphosphatemia［J］. Ther Apher Dial,2011,15(2):176.

11Toussaint N D,Lau K K,Polkinghome K R,et al.Attenuation of aortic calcification with lanthanum carbonate versus calcium-based phosphate binders in haemodialysis:A pilot randomized controlled trial［J］. Nephrology,2011,16(3):290.

12Henley C,Yang Y,Davis J,et al.Discovery of a calcimimetic with differential effects on parathyroid hormone and calcitonin secretion［J］.J Pharmacol Exp Ther, 2011,337：681～691.

13Hong YA , Cho YS , Kim SW , et al . Diameter of Parathyroid Glands Measured by Computed Tomography as a Predictive Indicator for Response to Cinacalcetin Dialysis Patients with Secondary HyperparathyroidismKidneyBloodPressRes［J］. 2015 ,40 (3)：277～287.

14Yousaf F,Charytan C.Review of cinacalcet hydrochloride in the management of secondary hyperparathyroidism［J］.Ren Fail,2014 ,36 (1)： 131～138.

15Yokoyama K .CKD-MBD(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder).Paradigm shift in CKD-MBD guideline［J］.Clin Calcium,2010,20(7)：1012～1020.

/(编审:刘付平）

Progress in the treatment of chronic kidney disease secondary hyperparathyroidism

Affiliated to Anhui Medical University,Lu'an People's Hospital,Lu'an 237005,Anhui
LI Cun-mei， LI Zu-hai，BAI You-wei

Secondary hyperparathyroidism（SHPT） is a common complication of chronic kidney disease （CKD）. Recent studies haVe found that new phosphate binder lanthanum carbonate， can effectiVely reduce the leVel of serum phosphorus， do not cause secondary damage to the bone and hypercalcemia， are a relatiVely safe phosphate binders. Cinacalcet is known as the calcimimetic agent （calcimimetics） a new class of compounds in the first drug， can actiVate the parathyroid calcium receptor， thereby reducing the parathyroid hormone secretion. Especially for chronic renal failure patients with chronic renal failure， secondary Hyperthyroidism Accompanied by high leVels of phosphorus in the short-term treatment.

Hyperphosphatemia; Lanthanum carbonate; Cinacalcet

R692.5

A

1671-S054(2015)05-0036-03

安徽医科大学附属六安医院安徽237005

2015-08-08收稿，2015-09-16修回